Föredrag hållet vid Skandinaviska
Sällskapets för Diabetesforskning
årsmöte den 9-11 maj, 1974, i Hel-
singfors.

(Från Patologiska Institutionen, Universitetet i Umeå)

INVERKAN AV OORGANISKT FOSFAT PÅ FÖRLOPPET AV ALLOXAN-DIABETES HOS RÅTTA

Av Harald O.R. Bergengren och Erik Hägg

x) Undersökningarna är utförda med ekonomiskt stöd av Svenska Diabetesför- bundet och Åke Wibergs Stiftelse.

xx) En sammanfattning av föredraget är under publikation: Bergengren, H.O.R. och Hägg, E: ”Influence of inorganic Phosphate on the course of Alloxan Diabetes in the Rat”. Diabetologia (in press), 1974.

Länk till ABSTRACT

INLEDNING

I moderna arbetshypoteser över diabetespatogenesen hävdas allmänt att människans diabetes mellitus förorsakas av insulinbrist. Helt uteslutet är dock inte att en defekt perifer insulinfunktion kan föreligga och helt eller delvis ansvara för sjukdomens utveckling. Av speciellt intresse i detta sammanhang är den roll som oorganiskt fosfat synes spela. Såväl djurexperimentellt som kliniskt har man kunnat visa att en förutsättning för optimal insulinverkan är att fosfatjoner finns i ett sådant fysikaliskt-kemiskt tillstånd att de är kapabla att vandra in i de celler där insulin skall utöva sin effekt. Mest slående är detta vid diabetes-coma med svår acidos, där
synnerligen höga insulindoser erfordras för att motverka den utvandring av fosfat ur cellerna som acidosen framkallar.
Avsikten med föreliggande preliminära djurexperimentella studie är att pröva huruvida ett permanent diabetestillstånd hos försöksdjur med exogen diabetes påverkas av en ökning av födans halt av oorganiskt fosfat.

MATERIAL OCH METODER

Försöken har utförts på Sprague-Dawley-råttor som gjorts alloxan-diabetiska enligt en teknik som den ene av oss (E.H.) utarbetat. Det diabetestillstånd som uppkommer, visar icke någon tendens att restitueras ännu 12 månader efter det att djuren gjorts alloxan-diabetiska. Djuren behöver icke insulin-tillförsel, de ha permanent hög blodsockernivå, polyuri och glykosuri.
Till sådana permanent alloxan-diabetiska råttor ges en specialpreparerad fosforrik diet som ifråga om utseende, konsistens och övriga egenskaper är identisk med djurens normala pelleterade foder. Den fosfatblandning som används, består av 35 % kalciumfosfat, 30 % natriumfosfat, 15 % kaliumfosfat, 15 % magnesiumfosfat samt 5 % citronsyra. Den inblandas till en halt av 3 % i det normala pelleterade fodret. Råttorna förtär detta fosforberikade pelleterade foder med stor förtjusning. Det leder icke till några tydliga änd­ringar ifråga om storleken av foderkonsumtion eller dricksvatten.

EXPERIMENT

De försöksresultat som här skall presenteras, har ännu endast karaktären av förförsök, omfattande relativt små djurserier.
Fig. 1.
I den första typen av försök som gjordes, studerades effekten på 3 råttor som varit alloxan-diabetiska under lång tid. Bilden visar dygnsmängden urin hos dessa 3 råttor under 3 perioder med normal kost och 3 perioder med fosfatberikad kost. Som framgår av de 3 kurvorna, uppnåddes en markant minskning av djurens polyuri under perioderna med fosfatberikad kost, och effekten inträdde synnerligen snabbt och var tydligt reversibel. Även graden av glykosuri minskade, liksom stickprovsvis undersökta blodglukosvärden. Någon komplett restitution av diabetestillståndet uppkom dock inte.
Fig 2.
Den andra typen av förförsök som gjordes, gick ut på att studera effekten på djur som alldeles nyligen gjorts alloxan-diabetiska. Avsikten var att se huruvida den fosfatberikade kosten kunde tänkas stimulera regenerationen av de insulinproducerande β-cellerna i pankreasöarna. Effekten på urinvolymen framgår av diagrammet som visar att även i dessa korttidsförsök minskade urinvolymerna hos de 5 djur som fått den fosfatberikade kosten en vecka efter det att de gjorts alloxan-diabetiska, medan polyurin hos de 5 djuren på normalkost förblev oförändrad under de 2 dygn som under-sökningarna omfattade. När man sedan undersökte djurens pankreasöar ljusmikroskopiskt, fann man samma histo-patologiska bild hos alla 10 råttorna. Även förekomsten av lindriga njurskador var densamma i de båda grupperna. Några leverskador noterades icke histopatologiskt. Effekten av fosfattillförsel till kosten saknade således något strukturellt underlag i pankreasöar, njure eller lever i dessa korttidsförsök.
Detta bekräftades i den tredje typen av försök som gjordes, där långtidsförsök på nytt kom till användning.
Fig. 3.
Som framgår av tabellen har här den fosfatberikade dieten hos 5 råttor som varit alloxan-diabetiska under 5 veckors tid, lett till en genomsnittlig minskning av blodsockervärdet med ca 50 mg%, jämfört med 5 alloxan-diabetiska kontrolldjur på normalkost. Trots detta är den genomsnittliga plasma-insulinhalten lika låg i bägge grupperna! Detta tyder på att någon nybildning av insulinproducerande β-celler icke har ägt rum under försökstiden. Detta kunde bekräftas vid den histopatologiska undersökningen med sedvanlig granulafärgnings- och silverimpregnerings-teknik på de 10 råttorna. Man såg ej heller denna gång några skillnader ifråga om den histopatologiska bilden i njur-och leverparenkym hos försöksdjur och kontroller.
Av tabellen framgår också att det fosfatberikade fodret har lett till en genomsnittlig ökning av halten av oorganiskt fosfat i plasma hos råttorna samt i urinen.
Fig. 4
Av den ganska måttliga minskningen i blodsockernivån som visades i tabellen, framgår att effekten av den fosfatberikade kosten blir mindre markant ju längre djuren haft sin alloxan-diabetes. Den sista bilden avser att illustrera detta förhållande. Här visas effekten av fosfatberikat foder på 8 råttor som varit alloxan-diabetiska i 6 veckor. En tydlig minskning av den genomsnittliga dygnsmängden urin är uppenbar och blir alltmer markant ju längre försöken pågår. Efter en dryg veckas behandling kvarstår dock fortfarande en tydlig polyuri och hyperglykemi.
Fortsatta försök får här visa huruvida en ytterligare förlängning av behandlingstidens längd kan ge mer utpräglade effekter.

SLUTSATSER

Även om dessa preliminära försök huvudsakligen har orienterande karaktär och knappast tillåter några mer omfattande slutsatser, talar de dock för att den inledningsvis nämnda arbetshypotesen är värd att underkastas ett fördjupat studium. Fosfateffekten sätter uppenbarligen in perifert!
Av speciellt intresse är att följa huruvida även den diabetiska mikro-angiopatin kan påverkas genom tillsats av oorganiskt fosfat till födan. Även för detta ändamål lämpar sig den djurexperimentella modell vi här använt.

——– BILD SAKNAS———–