Särtryck ur Läkartidningen, Volym 80, NR 19, 1983
Fosforbrist hos husdjur och människor
– samma utmaning, olika svarsmodeller ?
När fosforbrist hos husdjur upptäcktes 1930 sattes snabbt motåtgärder in, vilket ledde till att flera tidigare oförklarade sjukdomar avskaffades. Trots indicier om att fosforbrist kan ha ett samband med en rad sjukdomar också hos människa har medicinsk klinik varit ovillig att klarlägga dessa frågor, hävdar leg veterinär Harald Bergengren, Visby. Obalans i födan mellan proteiner, som innehåller fosfat, och fosfatfattiga kolhydrater och fetter kan leda till metaboliska störningar hos människa. Den internationella grundforskningen på området har under de senaste tio åren gett många nya rön, som alls inte uppmärksammats, efter förtjänst.
År 1930 meddelades från Afrika att fosforbrist kunde orsaka sjukdom hos betesdjur. Sjukdomen härjade våldsamt och ledde inte sällan till döden.
I Sverige nappade laborator Olof Svanberg, senare professor vid Ultuna på detta uppslag. Efter att ha satsat semestern och plånboken på att cykla runt till gårdar i Småland och Dalarna kunde han visa att kreaturens dåliga hälsa och svaga mjölk-produktion till stor del orsakades av fosforbrist i fodret. Veterinärerna ute i landet svarade omgående, och jag minns hur vi redan på 1930-talet skrev ut recept på natriumfosfat, en matsked per dag till ko eller häst.
Utvecklingen gick snabbt. Djurägarna gav fosfatsalter (mineralfoder) efter varje djurs behov – en högmjölkande ko kunde t ex få 300-400 g per dag. Den s.k. skravelsjukan försvann och skeletthälsan blev bättre. Eftersom man inte kunde veta om de tillskott som då ansågs adekvata också var optimala kom det efter omkring tio år förslag om att doserna skulle ökas. Behandlingen gav nya upptäckter, ex juvantibus. En del av de betydelsefulla fertilitets-problemen hos husdjur minskade när mineraldoserna höjdes – och ett överskott av fosfat tycktes vara ofarligt eftersom en frisk njures kapacitet att eliminera överskottet är praktiskt taget obegränsad.
Fosforbrist hos djur har visats manifestera sig på olika sätt och i olika vävnadssystem, vilket jag redovisade i Svenska Läkartidningen redan 1963 (1). Många års erfarenheter gjorda av miljoner djurhållare i alla delar av världen visar att dessa problem kan förebyggas genom tillskott i fodret. Upptäckterna initierade emellertid inte någon omfattande vetenskaplig forskning, utan man gick direkt på den praktiska uppgiften att eliminera bristen. Detta har lett till stor framgång i profylaktiskt avseende, blygsamma framsteg inom terapin och en ökning av våra kunskaper om de former i vilka fosforbrist kan manifestera sig hos djur (Figur 1 ger ett exempel [2]).
Inom veterinärmedicinen har man således genom att ta till vara praktiska erfarenheter och genom att analysera jord, gröda och vävnadsprov kunnat göra stora framsteg. Så löstes fosfatbristfrågan på 1930-talet, magnesiumproblemet på 1940-talet samt zink- och selenbristfrågan på 1960-talet.
———-BILD SAKNAS————–
Figur 1. Så sent som 1959 publicerades denna bild som illustrerar en typisk ställning (på grund av ömhet i lårleden) för en ko med begynnande artrit [2]. Osteoporos och svåra artriter, s k mjölkhälta hade då på många håll eliminerats genom fosfattillskott i fodret. I detta fall var kalcium- och magnesiumvärdena normala (medeltal för de fem sjuka djuren i plasma 10,8 respektive 10,5 mg/100 ml), men fosforvärdena sjönk – som följd av stora tillskott av mineral blev läkning möjlig. Fosfatvärdena i helblod ökade hos de sjuka djuren från i medeltal 3,3 ml/100 ml till 4,2 respektive 4,8 mg/100 ml 17 dagar respektive 48 dagar efter behandlingsstarten. För de normala djuren höjdes nivån från 4,7 till 5.3 respektive 5,4 mg/100 ml 17 dagar resp. 48 dagar efter behandlingsstarten. I denna besättning hade åtta djur insjuknat under en två-månadersperiod; artrit konstaterades hos ett djur som slaktades men de övriga djuren botades
Fosforbrist hos människa
Ännu 50 år efter fosforbristens upptäckt och lyckliga lösning inom djurvården har emellertid medicinsk klinik misslyckats med att klarlägga om fosforbrist kan vara en betydelsefull orsak till nedsatta krafter och sjukdom hos människor.
I USA, Danmark och Tyskland kunde man redan på 1920-talet påvisa låg serumfosfat vid rakit. Denna störning av skelettutvecklingen uppträdde ej isolerad utan följdes av svåra metaboliska förändringar, som har studerats ganska ingående. Tyvärr, måste man säga, gick sjukdomen lätt att bota med D-vitamin. Därmed ökar fosfatresorptionen i tarmen och minskar fosfateliminationen i njuren. Vilken betydelse fosfattillförseln kan ha har studerats först på senare tid [3]. Denna försening i agerandet kan delvis bero på att klinisk diagnos av fosforbrist är svår. Serumfosforvärdet är ingen god indikator på organismens fosfatomsättning och fosfatinnehav. Det finns ingen sjukdomsentitet ännu så länge.
Först under det senaste decenniet har den internationella humanforskningen om fosfat tagit fart. Det är övervägande grundforskning som redovisas vid speciella ”workshops on phosphate” , men man närmar sig nu kliniska frågeställningar som blir ett tema vid nästa konferens under sommaren 1983, i Verona. Ett stort material (ca 2 000 sidor) har publicerats i volymer av Advances in Experimental Medicine and Biology – tyvärr är det nog okänt av svenska läkare.
Vi vet nu att människan kan lida av fosforbrist, även i svåra former [4], men i varje fall i Sverige har detta inte fått konsekvenser för behandlingen. De terapeutiska möjligheterna är måhända begränsade, men erfarenheterna av profylax hos husdjur borde vara en tankeställare när det gäller humanmedicin. Enligt min åsikt finns det också hos människa en del sjukdomar som saknar motsvarighet hos husdjur men som borde vara intressanta att studera med tanke på eventuellt samband med fosforbrist. Jag skall här inte spekulera om vilken betydelse fosforbrist skulle kunna tänkas ha i samband med några av dessa åkommor.
Diabetes och fosfatillskott
Astrug har visat [5] att diabetiker har normal eller något förhöjd fosforhalt i serum men att de förlorar mer fosfat i urinen än friska; förlusterna ökar i takt med att komplikationer utvecklas. Jag anser att man alltför länge och ensidigt har forskat om glykemin som utlösare av insulinproduktion. På 1960-talet, stod det klart att insulinet har till uppgift att stimulera inträdet av fosfor och kalium i celler; fosforyleringsreaktioner är ju viktiga knutpunkter i nedbrytningskedjan. Vid hög glukoskoncentration är fosforyleringen det limiterande metaboliska steget (6).
Om man har detta betraktelsesätt är det inte hyperglykemin utan fosforbristen som överbelastar insulinproduktionen. Det acidotiska ämnesomsättningsläget skulle då bilda underlaget för en allt snabbare fosforförlust, en ond cirkel som förvärrar sjukdomen och kan leda till de svåra komplikationerna.
Den danske diabetesforskaren Jörn Ditzel, som särskilt studerat kärlkomplikationer [7], ger sedan 1976 fosfattillskott till alla sina diabetespatienter. Hans forskning har främst inriktats på de röda blodkropparna, i vilka det måste råda balans mellan hemoglobinet och de organiska fosforföreningarna, främst 2,3-difosfoglycerat. Vid underskott på denna förening behåller blodkroppen syret och vävnaderna blir syrefattiga. Genom att höja fosfathalten i blod kan man gynna syntesen av dessa intracellulära fosforföreningar. Själv har jag vid försök på råtta funnit att experimentell fosforbrist förkortar koagulationstiden, vilket kan tolkas som stöd för Ditzels hypotes att kärlkomplikationerna vid långvarig diabetes kan ha med fosfatuttömningen att göra.
Har fler kliniker och grundforskare några erfarenheter av vilken betydelse fosfat-tillskott skulle kunna ha för allmäntillstånd, sårläkning etc?
Multipel skleros
Jag har också på grundval av vissa fynd spekulerat över om fosforbrist kan spela någon roll vid multipel skleros. Experiment på råtta tyder på att det kan finnas samband mellan fosforbrist och demyelinisering. Dessutom har man funnit att fosforhalten i MS-patienters hjärna är lägre än i en normal hjärna.
I en studie på sex MS-patienter fann man 1974 att 3 g natriumkaliumfosfat per os inom en timme gav en förbättring av synen hos fem av dem, något som kopplades samman med en sänkning av joniserat kalcium [8]. Den stimulering av ATP-syntesen som måste ha blivit följden låtsades man inte om, och behandlingen anses sakna terapeutiskt värde.
Som regel kompenserar sig organismen vid fosforbrist genom att den acidos som blir följden av störd metabolism utlöser fosfor från de stora depåerna, dvs skelett och muskulatur. I undantagsfall tycks emellertid en olyckligare mekanism sättas i gång: små kärl växer in i ryggmärgen. Vågar man dra en parallell mellan denna kärlproliferation och den kappilärnybildning i retina som vid långvarig diabetes ofta leder till blindhet? Och kan fosforbristen i sig stimulera till kärlproliferation? Det är en fråga som borde kunna besvaras med experiment.
Anorexia nervosa
Anorexia nervosa är ett mysterium, och man har tvistat länge om huruvida det är psykiska eller somatiska faktorer som spelar den största rollen. Ett förhållande som inte uppmärksammats är att sjukdomen i huvudsak drabbar samma grupp som är mest utsatt för skolios, nämligen unga flickor i adolescensen. Eftersom fosforbrist kan manifestera sig på olika sätt kan man spekulera över om den ibland resulterar i svag mineralisering (skolios), andra gånger i störd metabolism (anorexi).
Mitt eget intresse för anorexi emanerar från mina första år i veterinärpraxis, då jag såg svältfödda kreatur som tappat aptit och livsvilja. Det kunde förekomma att sådana djur flyttades ut i en blommande betesvall, men att de ändå bokstavligen svalt ihjäl. Något sådant kunde endast förekomma innan mineralfodergivor blivit obligatoriska. Anorexi, liksom bulimi, kan således drabba både djur och människor. Har någon prövat fosfatbehandling vid dessa tillstånd hos människa?
Skolios
Sedan våren 1979 har jag förgäves försökt få någon läkare att testa hypotesen att det finns ett samband mellan fosforbrist och den dåliga mineraliseringen av kotpelaren vid skolios. Jag tror att skolios helt enkelt kan vara en form av rakit, en senrakit som uppträder under den sista perioden av en snabb utveckling under uppväxten. Att den alltid betraktats som en kirurgisk angelägenhet skulle kunna förklaras av att medicinarna försummat problemet, de drabbade har därför fått så svåra former av skolios att kirurgiska ingrepp blivit nödvändiga.
Stora näringsundersökningar i flera länder visar att medan snabbt växande ungdomar har större behov av näringsriktig föda än andra blir deras behov sämre tillgodosett [9].
Eftersom skolios uppkommer som följd av tryck på kotpelaren i upprätt position kan man inte studera skoliosens utveckling hos fyrfota djur.
I ett försök med en föga tilltalande uppläggning har emellertid Yamamoto[10] funnit att rakitiska förändringar utvecklas hos råttor som får kalkrik och fosfatfattig diet. (Råttorna tvingades hämta föda i upprätt ställning sedan deras framben och svans amputerats.) Hos hälften av de 32 djuren uppstod också skolios och hos 26 dessutom kyfos – av 17 fyrfota djur på samma kost fick endast ett skolios. Vid normalkost fick ingen av motsvarande djurgrupper rakit eller skolios. Mina spekulationer har redovisats i en poster vid »Workshop on phosphate» 1979 [11].
Reumatiska sjukdomar
Vissa former av reumatiska sjukdomar liknar fosforbristsjukdomar. Särskilt anser jag att det finns likheter mellan artriter vållade av fosforbrist hos djur och reumatoid artrit. Att man inte i litteraturen finner några belägg för dessa likheter kan bero på att jämförande patologi inte förekom när djurens bristartriter var vanliga.
Värk är lika typiskt för fosforbristtillstånd som för reumatisk sjukdom, och vid båda tillstånden kan smärtan vara av en specifik karaktär. Jag tänker på den tryckömhet i lederna som utmärker ett mer inflammatoriskt tillstånd. Reumatologernas intresse för fosforproblemet har emellertid varit ringa – från 1979 finns dock en undersökning som visar att ATP är sänkt i sådan muskulatur som atrofierats i samband med reumatoid artrit [12].
Osteoporos och osteomallaci
Osteoporos och osteomalaci tillhör de degenerativa skelettsjukdomar som hos husdjur kunnat elimineras genom välavvägda mineraltillskott. Sverker Ljunghall har i Läkartidningen nr 30-31 1982 argumenterat mot den terapeutiska nihilismen vid denna sjukdom. Han relaterar där också en dubbel-blind-studie, där fosfat i kombination med kalcitonin lett till en markerad ökning av den trabekulära benvolymen efter 6 månaders behandling.
Varför så svalt intresse för fosforbrist hos människa?
Jag har för länge sedan tappat räkning en på hur många läkare jag försökt animera till prövning av fosfattillskott. Erfarenheter från husdjur – som är min utgångspunkt – tänder ingen glöd, läkare tycks intressera sig mer för råttor och möss. Inte förrän jag fick förmånen att arbeta i Umeå 1974-1979 lyckades jag få till stånd vissa kliniska undersökningar [13] som fortsätter.
Eftersom jag alltsedan min första artikel i Läkartidningen misslyckats att få läkare intresserade för behandling med fosfat-tillskott har jag själv försökt pröva detta på människor. Jag har kontakt med 900 personer som får tre månader långa kurer. Alla har tidigare varit hos läkare eller på sjukhus, ofta under lång tid. De flesta har också prövat kiropraktik, homeopati, naprapati, akupunktur etc. Men ingen har gett dem fosfatbehandling. I stort sett är mina erfarenheter, subjektivt bedömda av patienterna och mig, desamma som redovisats från Umeå [13], dvs att främst svår trötthet och värk kan påverkas. Liksom vid fosfatbehandling inom veterinärmedicinen kan det förekomma iakttagelser ex juvantibus.
Slutsatser
Upptäckten av fosforbrist hos husdjur utlöste omedelbara åtgärder i form av supplement till fodret. Degenerativa skelett- och muskelsjukdomar, uppväxtrubbingar och metaboliska bortfallsfenomen eliminerades. l bjärt kontrast till detta står fosforbristfrågans öde inom humanmedicinen. Redan 1920 kopplades fosforbrist samman med rakit och därmed sammanhängande metaboliska störningar.
I dag har grundforskning och laboratorieundersökningar enligt min mening visat både att fosforbrist är vanlig hos människa och att den möjligen kan ha samband med flera folksjukdomar, där man kan spåra en förlust av organismens fosfattillgångar. Såvitt jag vet gör läkare ändå inte försök med fosfattillskott i sådana sammanhang. Kanske förekommer egenbehandling, eftersom denna är så enkel och lättillgänglig?
Skoliosen intar en särställning. Jag vill beteckna den som en av fosforbrist betingad sjukdom – snabb tillväxt leder till fosforbrist även vid adekvat föda[3].Ingående diskussion med ortopeder tyder på att deras motiv för att avvisa försök med kausalbehandling vilar på svag grund. Genom dagens remiss-system slussas patienterna dock obönhörligen till kirurgisk behandling.
Möjligen kan förhållandet bli annorlunda när patienterna enligt den nya sjukvårdslagen, som trädde i kraft den 1 Januari 1983, få ökade möjligheter att påverka sin egen behandling. Om det då finns ett medicinskt alternativ till den kirurgiska behandlingen kan patienten välja. Kirurgerna är beundransvärt skickliga i många sammanhang, men en symtomatisk behandling kan aldrig bli lika bra som en kausalbehandling – och jag hävdar att det finns en sådan möjlighet.
Litteratur
1. Bergengren H. Fosforbrist hos människa? Svenska Läkartidningen 1963-.60:3144.
2. Mc Taggart HS. »Milk lameness». aphosphorosis of heavy-milking cows. Veterinary Record 1959;71:709-14.
3. Avioli LV. Phosphorus depletion and vitamin D metabolism. Adv Exp Med Biol
4, Knochel JP, The pathophysiology and clinical characteristics of severe hypophosphatemia. Arch Intern Med 1977,137:203-20.
5. Astrug AK. Studies on the clearance and tubular reabsorption of phosphates in diabetes mellitus and some of its complications. Diabetologia 1966:2:198-201.
6. Wu R. Control mechanisms of glycolysis in Ehrlichs ascites tumor cells. J Biot Chem 1965:240:2827-32.
7. Ditzel J. Importance of plasma inorganic phosphate on tissue oxygenation during recovery from diabetic ketoacidosis. Horm Metab Res 1973:5:471-21.
8. Becker OB Michael JA, Davis VA- Acute effects of oral phosphate on visual function in multiple scleriosis. Neurology 1974 24:601-7
9. Frederich A. Creyssel R. Gillly R. Gollatt B. Les anomalies metaboliques observées dans la scoliose essentielle de l´enfant. Lyon Med 1963:95:97-113.
10. Yamatoto H. Experimental scoliosis in rachitic bipedal rats. Takushima J Exptl Med 1966:13:1-34.
11. Bergengren H. Poster vid “Workshop on phosphate”. Strasbourg 1979. Mineral and electrolyte Metabolism 1979: 2(4-5):201-4.
12. Nordemar R. Muskelförändringar vid reumatoid artrit och andra reumatiska sjukdomar. Schand J Rheumatol 1979:Suppl 30:213-7.
13. Lundberg E, Bergengren H. Lindqvist B. Mild phosphapate diabetes in adults. Acta Med Scand 1978:204:93-6.
