Särtryck ur Svenska Läkartidningen 61, 3516 (1964)

Fosforbrist och Multipel Skleros

En hypotes om sjukdomens etiologi och patogenes

Av veterinär Harald Bergengren, Stockholm

Naturen är den bästa Läkaren. Han botar tre fjärdedelar av alla sjukdomar och talar inte illa om sina kollegor.
Galenos

Aderton sekler har förrunnit sedan en berömd läkare överräckte dessa två medaljer till en mindre berömd men mera framgångsrik och alltjämt livligt verksam kollega. Den ena medaljen har en frånsida, ty Doktor Natur är lika förtegen om egna gärningar som om andras. Han ger oss inga recept, beviljar inga intervjuer och engagerar sig inte i teamwork. Man kunde önska att han äntligen sökte en professur, så att vi finge en detaljerad meritförteckning och en objektiv bedömning av hans arbetsmetodik

Eftersom vi inte förstå naturen kan vi inte heller följdriktigt ta den i vår tjänst. Hur är det t. ex. med den reumatiska febern, som f. n. försvinner i välståndsländerna, medan andra s. k. civilisationssjukdomar öka? Beror det månne på skolfrukostarna? Det tror väl knappast våra reumatologer.
Fråga är, om inte Doktor Natur haft sina största framgångar inom veterinärmedicinen, men det kan vara en synvilla beroende på, att där inte funnits några fackmän med så lysande och berömda namn, att de ställt honom helt i skuggan. Här må nämnas ett färskt exempel på verksamheten.

I centrala delar av kontinenten, särskilt i och omkring Alperna, samt på Balkan och i norra Skandinavien ha vi sedan urminnes tider haft en hästsjukdom, den s. k. infektiösa anemien. Eftersom man inte funnit några bakterier, har den räknats till viroserna. Den har vissa likheter med den reumatiska febern, kanske ännu mera med den våta formen av beri-beri. Vi ha feber, anemi, hjärtsvaghet, ödem, kraftnedsättning och död. Den har varit bestämt lokaliserad till vissa trakter, alltså en enzooti. Man ansåg att hästarna smittades på gemensamhetsbeten. Svårt utsatta voro ny-inköpta hästar, ofta stora muskulösa djur som ansågs sakna immunitet. De föllo offer för sjukdomen redan efter några månader i den nya orten. Förlusterna blevo mycket svåra och i mitten av femtiotalet måste man här i landet vidtaga kraftåtgärder. Riksdagen beviljade stora pengar till ersättning för djur, som tvångsnedslaktades i enlighet med författningsregler, en speciell veterinärtjänst inrättades, landsting och hushållningssällskap engagerades. Blodprov och harpunprov från lever sändes i stor skala för laboratorie-undersökningar och experter gjorde täta resor till övre Norrland. Ingen tvivlade på infektion och nedsmittning. Men en ung veterinär på tjänsten tog sig för att vid besök på smittade gårdar lämna små skriftliga anvisningar om utfodring. Man fick äntligen lära sig vad som skulle finnas i krubba och tornister i vila och arbete. Han lät också botanister genomströva Lappmarken på spaning efter ätligt gräs. Senare blev det anläggning av grundgödslade och igensådda betesmarker. Nu inträffade det märkliga att detta fruktade virus försvann inför ett så ovanligt bemötande, efterlämnande en lugnad riksdag, en lättad veterinärstyrelse, några förbluffade experter och en praktiker, som blivit arbetslös genom detta samarbete med Doktor Natur.

Beklagligtvis finns här ingen litteratur att hänvisa till, ty det har aldrig skrivits någon slutrapport om denna märkliga utveckling. Sådant är ingenting att ventilera om det inte råkar stå en ivrig doktorand i gluggen. För behovs- eller beställningsforskning finnas inga resurser i vårt land. Såvitt jag förstår skulle det hela kunnat bli ett ganska lärorikt exempel på, att det går att flytta gränsen mellan infektion och miljöfaktorer något närmare sanningen än vad som nu är fallet.

När jag nu går att granska MS ur denna synpunkt gäller det som bekant en sjukdom, där infektionsteorierna länge varit förhärskande utan att någon säker bevisning kunnat framläggas. Man har helt enkelt fyllt ett tomrum med tro. Efter 108 års intensiv forskning tvingas de flesta autorer ännu idag börja sin framställning med, att sjukdomens orsak är okänd, varefter man presenterar sina fynd eller sina åsikter om bakterierna, virus, spirocheter etc. eller i brist på sådant immunitetsreaktioner och betraktelser om likhet med andra infektiösa sjukdomar.

Bland miljöfaktorerna har särskilt klimatet varit föremål för många undersökningar, mycken statistik och ändlösa diskussioner men även praktiska åtgärder. Inte minst från svensk sida pågå som bekant terapeutiska försök.

Det har lanserats några teorier om födoämnesbrist, men de ha haft föga framgång. Holm {40} har pläderat för Mg-brist, men Aiginger et al. (2), som fann ett normalvärde för Mg hos 500 personer på 2,0-2,2 mg %, iakttog något förhöjda värden vid en del uttröttningstillstånd och neuroser och hos 200 fall av MS fanns de högsta värdena, upp till 3,6 mg %.
Swank (70) har rört upp mycket vatten med sin teori, att fettet i födan skulle vara en patogenetisk faktor, men det har inte saknats röster, som tala i motsatt riktning. Elste (29) gör gällande, att frekvensen är minst i trakter, där man med födan har god tillgång till omättade fettsyror. Crane (25) fann låg fettdiet hos patienter med MS och hävdar förbättring i de flesta av sina fall, som han satte på hög fettdiet.

Jag är beredd på, att många läkare komma att känna sig förbluffade, när jag försöker göra gällande, att fosforbrist kunde spela en roll för sjukdomens uppkomst och utveckling. Alla ha ju proppats fulla med påståenden, att fosforbrist överhuvud taget inte finns. Därtill känner många neurologer till, att det hos djuren inte finns någon sjukdom, som helt motsvarar människans MS.
Med hänvisning till en tidigare skrift (11) kan jag icke acceptera dogmen, att fosforbrist icke skulle kunna drabba människan. I slutet av föreliggande skrift meddelas om en ny sjukdom hos häst, som anses förorsakad av bristföda och som företer neurologiska symptom och patologanatomiska förändringar, som visa ganska stor överensstämmelse med just MS, ehuru förloppet är akut, ett förhållande som gör det lättare att se sambandet med födofaktorn.

Min hypotes må kallas djärv, kanske utmanande. Obetänksam är den inte, i den mån betänksamhet är en funktion av tiden.

Fosforomsättningen

I den överväldigande rika MS-litteraturen finnes endast ett fåtal skrifter på detta område. Från 1948 finns en skrift av amerikanarna Weil och Bradburne (74), som ar av stort intresse såväl ifråga om undersökningsresultaten som ifråga om den därav föranledda diskussionen. Experiment utfördes på MS- och poliopat. med friska som kontroller i två serier, varav en med låg och en med hög fosfordiet, vardera i perioder om 3 X 5 dagar. Fosfortillskottet gavs i form av mjölk och ost. Fosfor bestämdes i födan samt i feces och urin.

Sammanfattande tabell för fosforbalansprov (W. och B)

_______________________________________________________________
Balans i procent av tillförsel
Friska MS-sjuka Poliosjuka ______________________________________________________________
Låg P-diet (ca 0.9 Gm) – 25,8% + 5,5% __
Hög P-diet (ca 2.0 Gm) – 1,3% + 27,2% + 12,3%

Weils Disk.: En låg P-giva visade sig alltså otillräcklig för en normal, vuxen person, medan en MS-pat. kan balansera en sådan tillförsel. En hög P-giva ger balans åt en frisk, men markerad retention hos en MS-pat. Frågan reser sig, om detta beror på en inskränkt P-omsättning eller om P finnes lagrat i kroppen vid MS. Den positiva balansen beror tydligen ej på en störd elimination i urin eller feces, ty kvoten urin/feces är densamma hos sjuka som kontroller. Det kan vara så, att behovet av P är minskat p. g. a. muskelsvaghet, men försöken på poliopatienter visade mindre retention hos dessa än MS-patienterna. I ljuset av detta minskade behov av fosfor får resultatet av en annan undersökning särskild betydelse. Enligt Brickner R. and N. Brill (19) är majoriteten av MS-patienter ”dåliga ätare”. Mjölk, smör och ägg äro de födoämnen man mest avstår ifrån. Av våra egna undersökningar framgår det, att dessa patienter intuitivt undvika föda, som innehåller mycket fosfor, och att de uppträda som råttorna i Richters experiment, vilka vägrade äta fett efter ligering av gallgången, eller i andra experiment bland en mängd olika salter välja just det, som kroppen lider brist på. Det är möjligt att förändringarna i fosformetabolism vid MS icke har någon direkt betydelse för sjukdomens etiologi, men att de bara är ett uttryck för låg metabolism tack vare eliminationen av en stor mängd fosfolipider, som ha försvunnit med det förstörda myelinet. En annan möjlighet är upplagringen av fosforrika lipider i levern eller av Ca-fosfat i bensystemet. Den intuitiva regleringen av P-tillförsel hos Brickners och Brills patienter skulle alltså vara basen för en vetenskaplig reglering av deras diet genom att utesluta ej behövlig fosfor, vars ackumulation kunde leda till ytterligare svåra störningar av den interna metabolismen. I ett tidigare arbete har visats, att serum-P är onormalt lågt vid MS (Arch. Neurol. & Psychiat. 1932: 27: 375) nämligen 3,4 mg % jämfört med 4,0 hos normala och 4,2 hos sjukhuspatienter med olika sjukdomar. Så långt W. o. B.
Ett resonemang av denna karaktär borde förbigås med tystnad, men det kan man inte göra i föreliggande fall. Undersökningens resultat är lika värdefullt som resonemanget är barockt och även det sistnämnda är en mycket viktig angelägenhet. I varje fall för mig, eftersom jag ser min uppgift huvudsakligen i bekämpande av den missuppfattning som är allmänt rådande inom medicinen så snart det gäller fosforomsättningen och dess betydelse, Det spelar mindre roll om de flesta ha ringa eller ingen insikt i denna fråga, men när en fackman ger sig på en specialundersökning av fosforomsättningen vid en viss sjukdom, finner tydliga avvikelser från det normala och sedan till sin rapport fogar en diskussion, som inte bara förtar hela nyttan av hans arbete, utan rent av skrämmer bort andra från att dra nytta därav och fullfölja ett lovande uppslag, så kan jag inte finna annat, än att det är dags att ta fram förstoringsglas och rödpenna. Det fattas inte fakta i fosfatfrågan, men det fattas insikter och föreliggande fall är synnerligen belysande. Låt oss för enkelhetens skull ta granskningen i tabellform.

Fenomen, funnet och/eller förkla- Naturlig förklaring
rat enl. W. o. B.

 

 

Denna granskning är ganska närgången och någon kunde tycka, att jag därmed bryter mot den etiska regeln i artikelns motto (om denne någon kräver kollegiala känslor mellan en svensk veterinärpraktiker och internationellt kända och ledande forskare inom neurologin). Men avsikten är ju i själva verket, att understryka betydelsen av dessa forskares arbetsresultat, som tyvärr ställs i skymundan av deras diskussion. Såvitt jag vet äro de de enda, som utfört balansförsök med fosfor vid MS och deras resultat i det avseendet är kanske viktigare än deras och andras fynd av ett onormalt serum-P-värde.
Man tvingas göra den reflexionen, att det medicinska tänkandet måste bli invalidiserat ifråga om fosforomsättningen så länge man inte tar hänsyn till elementära principer ifråga om afosforosens patofysiologi. Därom finnes f. n. någon kunskap inom veterinärmedicinen, men tillsynes ingen inom humanmedicinen.
Eftersom läkare vet så mycket mer om människan och i den mån de forskar även om råttan, måste man som veterinär acceptera påståendet, att dessa båda djur äro så högt begåvade ifråga om instinkt för den rätta födan. Vi syssla ju bara med animala företeelser i det lilla gapet mus – människa. Där är det dåligt ställt med instinkten att välja rätt, när det gäller föda som befordrar hälsan.
Serumfosforn vid MS har bestämts även av några andra forskare. 1950 meddelar Jones och medarbetare (42) signifikant lägre värden än normalt och har jämfört pat. i remission och vid skov:

Serum-P hos 34 pat. i remission 3,57 mg %
” ” 22 ” i skov 3,28 ”
” ” 29 kontroller 3,92 ”

 

Lågt serum-P Värde bekräftas av Jones i en annan arbetsgrupp från 1954 (43).
I en dansk undersökning kommer man till avvikande resultat (60). MS-patienternas serum-P varierade 2,60-4,60 mg %, kontrollernas 2,90-4,31 mg %, med ett medelvärde för de förra med 3,96 och för de senare med 3,50. Det är värt att observera den större variationen för de sjuka. Ifråga om denna undersökning måste man t.v. göra vad som kunde kallas en reservation med reservation, gällande metodiken. För patientmaterialet gällde, att man skickade blod (helt enkelt uttryckt ”blood”) på tåg från Köpenhamn till Dianalund (85 km, 6 tim). Däremot fanns kontrollerna i allmänhet på den senare orten. Det är många gånger visat, att blodkroppar avge fosfor till serum vid förvaring och mängden växlar med tidslängden (70). Författarna synes ej fästa så stort avseende vid dessa värden, som utgöra en liten detalj i en bred biokemisk undersökning och förklara i sammanfattningen att på basis av variationer i detta rel. begränsade material kan man ej dra någon definitiv slutsats om verklig differens mellan MS-sjuka och friska ifråga om serums elektrolyter.
Det kommer säkerligen att dröja länge innan vi säkert kan tolka betydelsen av ett onormalt lågt serum-P värde. Ännu så länge måste vi sväva i osäkerhet om vad som är onormalt och olika undersökares värden äro ej alltid jämförbara. Man vet ännu ej ens vad som är normalt. Om detta säger Greenberg (38) att de vanligen accepterade normalvärdena för koncentrationer av oorg. P i serum aldrig blivit rigoröst etablerade.
Även i den situationen, att vi kunna lita på uppgifter om låga fosforvärden måste vi sväva i ovisshet, ty det har aldrig hävdats med kraft och konsekvens att detta kan ha en allvarlig innebörd för människans hälsa. Detta förhållande får väl ses som ett självklart korrelat till dogmen om att människans fosforbehov tillfredsställes med födan.

Verkan av ett lågt blodfosforvärde

Vad man framför allt behövde veta i detta hänseende när det galler MS är i vad mån kolhydratomsättningen samt energiproduktionen påverkas. Patofysiolologien och biokemin ger oss icke klara besked. Därför måste sannolikhetsbevis ännu så länge inhämtas från de mest skilda områden. Blodfosforns dynamik företer vid denna sjukdom vissa egendomligheter, som inte så litet påminna om fosforomsättningen vid Diabetes. Enligt Jones (42) ökar efter glykosgiva exkretionen av P vid MS, uttryckt i ratio till kreatinin med 72,24 och 25 % vid resp. andra, tredje och fjärde timmen, jämfört med en minskning på resp. 33,41 och 36 % vid motsvarande prov på kontroller. Tyder nu detta på överskott av P i enlighet med Weils åsikter? Svaret måste bli nej. Man skulle kanske rent av kunna svara, att ha dessa sjuka inte P-brist från början, så få de det i det långa loppet under sjukdomens inverkan.

I viss överensstämmelse med denna ökade exkretion står ett annat förhållande, som Jones meddelar i sitt senare arbete (43). Efter glykosgiva blir det mindre sänkning av serumfosforn hos patienter än hos normala. Detta måste betyda mindre invandring i cellen än normalt och är en anomali som även utmärker diabetiker. Om denna avvikande reaktion beror på den låga fosforspegeln eller på den kemiska form vari fosforn befinner sig i denna kondition eller möjligen på någon relation till hormonstatus är frågor, som behöva klarläggas både vid MS och en del andra sjukdomar.

Den animala organismens energiförsörjning är ju principiellt sammanlänkad med fosforomsättningen i det att den i näringen inbyggda energin genom den s. k. oxidativa fosforyleringen överföres till energirika fosforföreningar, främst ATP (samt ADP och det i muskulatur rikt företrädda kreatinfosfatet och ytterligare ett par energirika föreningar).
ATP är sålunda bryggan mellan reaktioner som ge kraft och reaktioner som utnyttja kraft. Under inverkan av gifter, feber, thyreiodeahormon m.m. kan det ske en s.k. urkoppling av den oxidativa fosforyleringen, då det produceras mera värme på bekostnad av användbar energi.

Vad som intresserar oss här är frågan om det finns en relation mellan tillförd fosfor – fosforkoncentration i serum – syntes av ATP. Beträffande relationen mellan första och sista ledet, alltså närvaro av oorg. fosfat – ATP-syntes, kan den biologiska grundforskningen av idag leverera många säkra data, men då de ej ha övertygande relevans för förhållandena i de animala kroppsvätskorna och cellerna förtjäna de knappast plats i diskussionen här. Denna måste följaktligen bli ganska fragmentarisk.
Att invandring i blodkroppar av P ökar med konc. i serum är känt (76).

P-konc. har f. ö. betydelse för andra delar av adenyl-systemets dynamik. Adenosin kan intränga i cellen först efter ombildning till inosin och denna reaktions snabbhet är avhängig av den aktuella konc. av oorg. P (34).
Direkta bevis för den ovannämnda trelediga relationen lämnas t. v. endast av utfodringsförsök. Med Al i födan kan man förhindra P-resorption och man har hos kyckling med denna metod åstadkommit stark sänkning av oorg. fosfat i serum samt av ATP i blodkroppar. Effekten kunde motverkas med Na-fosfatinjektioner (Se 11). Denna metod har f.ö. kommit till användning inom humanmedicinen (10). Med 10 Gm aluminiumhydroxid per dag åt en vuxen person kunde man fälla O,6-1,0 Gm P av tillfört 1,1 Gm. Försöket omfattade 4 veckor och förf. varnar för överdrift. Urinfosfatet minskade kraftigt och blev 1/4-1/10 av utgångsvärdet. Detta sker i enlighet med regeln att ju mindre tillförsel desto mindre elimination, särskilt med urinen och är ett exempel bland många andra, som belyser feltolkningen hos Weil, när han tyder utebliven elimination som bevis på överskott på P i organismen. Det blev också en förändring av glykosbelastningskurvan, som av förf. tolkades som störning av glykosens fosforylering. Totalbaser i serum visade sjunkande tendens.

Shapiro (65) ansåg 1954 att undersökningar om ATP vid MS ej givit säkra resultat. Redan 1950 hade Jones (42) rapporterat ökning av ATP vid MS samtidigt med minskning av ATP -ase, det ATP-nedbrytande enzymet, uppgifter som givetvis äro av stort intresse, men visat sig diskutabla. Holm har tagit upp dem till diskussion (40) och framhåller att med den använda analysmetoden har J. i själva verket fått fram värden för ATP+ADP, varför själva ATP-komponenten vore ofixerad. Däremot bekräftar han Jones’ resultat ifråga om ATP-ase, vars minskning verkligen skulle vara en faktor vid MS.

Även om vi skulle acceptera antagandet av en ökning av ATP, så är därmed icke bevisat, att omsättningen är ökad. Icke mängden i ett givet ögonblick utan möjligheten till snabb nedbrytning och återbildning, d. v. s. omsättningen, är avgörande för ATP:s värde som energiemottagare och energileverantör. I en undersökning 1959 med märkta P-atomer (63) visades att hos gamla råttor inkorporerades P32 långsammare än hos unga och ATP-metabolismen hos de gamla var långsammare. Hos ödematösa råttor däremot var ATP-koncentrationen ökad, men P32-inkorporationen var icke ökad. Ökat ATP-innehåll innebär alltså icke ökning av ATP-metabolismen. Ett konstaterande av ökad halt av energirika föreningar säger alltså ingenting om dessa substansers användning i omsättningen och en höjd ATP-konc. kan ej tolkas som tecken på en förbättrad ämnesomsättnings-situation enligt ifrågavarande författares mening.

För att ATP skall bli tillgängligt fordras ATP-ase. Men APT-ase inhiberas starkt av ADP för vilket det har starkare affinitet än för sitt substrat, ATP. Denna inhibering är alltså resultat av ett konkurrensförhållande. Troligen är ADP i mitochondrierna regulator av ATP-ase aktiviteten i partik-larna (52, sid 699) .

Summeras delta skulle Jones’ fynd alltså icke innebära något bevis för ökad ATP-omsättning. Särskilt konstaterandet av minskat ATP-ase kunde innebära motsatsen, d. v. s. minskning av denna omsättning. Visserligen drar han inte, såvitt jag kunnat se, några vittgående slutsatser angående fyndens betydelse för sjukdomens patogenes, men det kan tänkas, att hans fynd bidragit till den föreställningen, att energiomsättningen vid MS vore normal eller rent av stegrad.

Diskussion

Det ser ut som om vi vid MS ha den pikanta situationen att det egentligen finns bara två större undersökningar om fosforomsättningen (Weil och Jones) och att båda kan ha givit helt felaktiga föreställningar om vad denna omsättning har för roll i sjukdomens patogenes. Hur som helst med den saken, så föreligger det t. v. ett magert material ifråga om direkt kemiska bevis för en nedsatt energiproduktion. Det ligger väl i sakens natur, att sådana undersökningar äro svåråtkomliga på levande material. I detta sammanhang kan dock erinras om, att man vid amyotrofisk lateralskleros konstaterat nedsättning av fosforomsättningen, samt dennas ökning medelst vit. B12 (44). Det är också visat, att medan insulin ökar aktiviteten av ATP hos kontroller, minskas den av denna stressor hos patienter med schizofreni (3G). Den biologiskt vetenskapliga tekniken marscherar raskt. I maj 1964 meddelas i Nature (30) kvantitativa bestämningar av bl. a. ATP och ADP med kromatografiska och mikroenzymatiska metoder hos såväl sjuka människor som kontroller.

Vill man söka sannolikhetsbevis för en låg energiproduktion vid MS får man t.v. vända sig dels till sådana laboratorieundersökningar som visa att funktionsbortfall kunna vara orsakade av P-brist eller energibrist och dels till de kliniska tecknen till energibrist vilka givetvis ha ganska klen beviskraft. Till detta återkommer jag nedan, men innan vi lämnar Holms mycket instruktiva artikel, må därur hämtas, att ”vid MS där så många faktorer tyda på periodisk insufficiens av tillgänglig energi uppehålles denna vitala funktion (av osmotisk potential i nervvävnad) även på bekostnad av andra, mindre vitala energikonsumerande processer.”

Som bekant är det ju så, att den första fosforyleringsprocessen i glykosnedbrytningen, den s. k. hexokinasreaktionen icke hämtar fosfor från serums oorg. P utan istället från ATP. Man är berättigad uttrycka saken så, att inträdet i omsättningsprocessen är beroende av omsättningsprocessens slutresultat. Likaledes är en rad av de övriga delreaktionerna, däribland den även för fettomsättningen viktiga citronsyrecykeln beroende av energi och/eller fosfat från ATP. Översatt till kliniskt språk måste detta innebära, att sjukdomar där en anomali i detta avseende gör sig gällande, kunna förväntas ha tendens att förvärras i enlighet med principen för en circulus vitiosus. Husdjurens afosforoser förlöpa på detta sätt.
Al-försöken hos kyckling och erfarenhet frän husdjurens afosforoser visa, att P-brist i föda ger lågt serum-P och minskad ATP-produktion. Denna i sin hur retarderar metabolismen av bl. a. kolhydrat. Vid sådan störning kan P-brist alltid vara en av de faktorer, som man måste ta med i beräkningen. MS hör till de sjukdomar där kolhydratomsättningen regelbundet är störd, även om yttringarna till sin karaktär äro omtvistade. Det måste vara ett fel, att medicinen handskas med denna sjukdom utan att fosforomsättningen granskas vare sig principiellt eller kliniskt i det enskilda fallet.

Minskning av fosfor i CNS

Utbredningen av skadorna i CNS i form av multipla härdar, som i senare stadier sklerotiseras är utmärkande för MS och har givit sjukdomen dess namn. Det är ju den vita substansen, som drabbas av dessa synliga defekter, eftersom det i härdarna är fråga om en demyelination med sönderfall av lipoiderna i märgskidorna. Allmänt erkänt är numera, att sådana skador kunna vållas av en mängd olika agentia, och länge var ju föreställningarna om infektion dominerande. Men även chock, allergi, syrebrist, förgift-ningar, svält och vitaminbrist ha visats skyldiga. Myelinet skulle alltså reagera på enahanda sätt för ett mängd skadliga insulter. Lehoczky (47) lyckades 1957 framkalla demyelination hos råtta genom B1-brist och genom fosforbrist. Dessa resultat ha väckt ringa uppmärksamhet. Egentligen är det väl i stort sett så, att fosforbrist är den enda tänkbara orsaken till demyelination, som icke varit föremål för undersökningar eller diskussion inom humanmedicinen
En relativt ny uppfattning företrädes av några förff. (9, 58), som framhålla, att lipoiderna, som syntetiseras in situ äro föremål för ständig omsättning och att skador kunna vara en följd av, att nybildningen icke håller takt med nedbrytningen. När man vet, att 2/3 av lipoiderna utgöras av fosfolipoider och att CNS överhuvud hör till de fosforrikaste vävnaderna i den animala organismen, är det egendomligt att spekulationerna som eljest varit livliga och vidlyftiga nog inför denna mystikfyllda sjukdom, ha hejdat sig just invid gränsen till det närmast liggande och egentligen självklara.
Att det i de demyeliniserade områdena är generell förlust av fosfolipider har framhållits av många författare (26, 75). Men detsamma gäller om histologiskt normala delar av både grå och vit substans (Brain, 1961, 84, 310-19). Graden av fosfolipider är indikation på graden myelination. (Pragr. Neurol. a. Psych. 57, Xll, 18-42).
Även rent mikroskopiskt är det i långt framskridna fall fråga om stora förluster i det att hela hjärnan och ryggmärgen skrumpnar (59). Hos MS-pat. är torrsubstansen i vita hjärnvävnaden minskad (Exc. Med. I 5540/1960). Hur är det nu med själva fosforn? Weil (75) undersökte P-innehållet i normala hjärnor, jämfört med hjärnor från patienter med pellagra, MS och några andra sjukdomar, däribland arterioskleros:
Grå substans innehöll vid MS 77 % av den normala hjärnans P.
Vit substans innehöll vid MS 85 % av den normala hjärnans P.
Förf. fäster stort avseende vid, att glia innehåller något mer P än normalt, men dessa värden äro inneslutna i de nämnda siffrorna. Han återkommer till sitt tidigare omnämnda resonemang och tror att den av MS-pat. retinerade fosforn från födan slår sig ned i glia.

Överraskande är, att minskningen är störst i den gråa substansen och W. framhåller att kliniska manifestationer ej alltid motsvaras av histopatologiska förändringar i korresponderande anatomiska strukturer liksom det kan finnas svåra metaboliska störningar även i frånvaro av mikroskopiska förändringar
Cohen (24) fann i områden för plaquebildning lipid-oorg. P och total syrelösl. karakteristiskt minskat. Utvecklingshistoriskt kan det vara av intresse, att man redan i början av utforskningen av husdjurens afosforoser räknade med möjligheten av fosforuttömning i hjärnan. En del nervösa rubbningar hos skravelsjuka kor gav Svanberg (Se 11) anledning till kemiska undersökningar av hjärnans fosforinnehåll men materialet var för litet för att ge tydligt utslag.
Det är ju ett ganska märkligt förhållande att vid erkänd afosforos hos djur kan man ej alltid konstatera P-minskning i CNS, medan man vid MS, som icke alls ansetts ha samband med fosforbrist kan konstatera så kraftig minskning av P-innehållet. Gör man emellertid det antagandet, att orsaken till MS vore densamma som vid djurens afosforoser, så är det ganska naturligt att förändringarna bli mera uttalade och lättare att fastslå hos människan. Hos djuren kan vi aldrig få så avancerade former av kroniska sjukdomar som hos människan, ty vi kan inte handskas med invalidiserade djur. En ko kan man inte hålla ”i säng” mer än en vecka.

Neurologiska fenomen, såsom förlamningar ingå dock i bilden av de mera svårartade kliniska afosforosformerna liksom i de experimentella fosforbristsjukdomarna (11).

Multipel Skleros är ett allmänlidande

Det är naturligt, att de märkliga patologanatomiska fynden och de ödesdigra neurologiska bortfallsfenomenen länge kommit att bestämma uppfattningen om MS som en sjukdom i CNS. Men under de två senaste decennierna ha så många nya forskningsresultat framkommit som tyda på, att MS intar en särställning bland människans neurologiska sjukdomar i det att det är en sjukdom, som ej är begränsad till nervvävnad utan berör hela organismen. För detta talar de biokemiska förändringarna: störd leverfunktion, störningar i protein- och lipoidhushållningen, minskad magsyre-produktion, lågt E-vitaminvärde i serum, nedsatt kapillär-restistens och andra förändringar i blodkärlen (48). Även protrombinspegeln är onormal, liksom lipasspegeln, som stiger vid skov, faller vid remission. Samma förff. anse, att patogenesen bestämmes av samverkan av två ”etiologiska kedjor”, nämligen ämnesomsättningskedjan och kärlkedjan.

En annan forskargrupp gör gällande (15), att medan vid de neurologiska systemsjukdomarna funktionsarealen berör nervsystemet och organismen i övrigt är oberörd, så är vid MS hela organismen berörd och det neurologiska funktionsbortfallet är endast sista instansen i angreppet. De ha bl. a. funnit förskjutning av äggvitefraktionerna i serum, växlande funktionsgrad i hypofys-binjurebarkaxeln samt patologiska former resp. atrofier av vegetativa element i huden. Ett annat tecken på reaktion från andra vävnader än nervsystemet är, att den cytologiska bilden från sternalpunktat varierar med det kliniska tillståndet.
Det är framför allt denna väldiga bredd i angreppet hos en sjukdom, där infektion aldrig blivit slutgiltigt bevisad, som givit mig anledning att i första hand försöka ställa MS i samband med de afosforotiska sjukdomarna. Så som tidigare visats (11), kan afosforosen angripa de flesta av kroppens vävnader och en mängd vitala funktioner. Givetvis är här icke meningen att utsäga att det vid ev. förekommande afosforos hos människa alltid måste blifrågaomjust MS. Tvärtom finner jag det sannolikt, att det hos människa liksom hos djuren närmast skulle bli skelettet, som finge fungera som ersättningskälla om tillförseln av fosfor med födan sinar. Måhända skulle det kunna förhålla sig så, att rikedomen i skelettets reserver är ägnad att, om den väl tages i anspråk utesluta eller spara angrepp på mjukvävnadernas fosfortillgångar. Vid MS skulle det då vara kärlförändringarna, som bestämma angreppets inriktning.

Metaboliska störningar beroende av eller orsakandeminskad energiproduktion

Glutamin

Syntesen av glutamin från glutaminsyra och ammoniak beror på tillgång till ATP. Denna syntes har studerats (53) genom användning av droger, som ”urkoppla” den oxidativa fosforylationen och därigenom minska tillgänglig energi. Man måste förutsätta att hjärnan är relativt känslig för även mindre förändringar i mängden ATP, då den innehåller relativt litet fosforkreatin, den reservoar frän vilken den kunde återfylla sitt energibehov. Vid försök med bl. a. HCN och chlorpromazin visades, att i cellfritt substrat med glutaminsyntetiserande enzym (Na-glutamat, H4NC1, ATP, Mg-sulfat) blev det ingen inhiberande verkan av drogen, men däremot minskade syntesen av glutamin vid försök med celler in vitro. Då påverkades nämligen det genom metabolismen bildade ATP.
Denna förening av glutaminsyra och ammoniak, som benämnes amidering, är störd vid MS i hjärnan. En sådan metabolisk defekt fanns i hög procentsats hos patienter med aktiv form av sjukdomen, i mindre grad eller icke alls hos patienter med inaktiv eller vilande form av sjukdomen. Man har uppställt den hypotesen, att en enzymdefekt skulle föreligga som ansvarig för att tillräcklig energi för den normala cerebrala amideringen ej skulle stå till förfogande (3).
En annan stor forskargrupp (1) konstaterar också, att förmågan till amidering fattas hos MS-patienter, särskilt sådana, som visa aktiv progression av sjukdomen, De bekräfta även, att en energikälla är nödvändig för att processen skall äga rum. Deras data visa möjligheten, att denna defekt kan leda till ackumulation av ammoniak i hjärnan samt att det finns en relation mellan hög blodammoniak och störd hjärnfunktion. De hävda att en defekt i den cerebrala metabolismen av ammoniak kan spela en roll i patogenesen för MS.

Fosfatidsyntes i hjärnan

Som tidigare nämnts anse många, att demyelinationen kan vara en följd av att nybildning av fosfatider inte håller takt med nedbrytningen. Vid denna syntes levereras såväl oorg. P som energi från ATP (52). I varje cell uppehålles strukturens intakthet i funktion och vila genom energiproducerande oxidationsprocesser. En inhibering därav kan leda till strukturskada i cellen (41).

Leverfunktionen

Det måste misstänkas, att en ämnesomsättningsrubbning spelar en väsentlig roll i det patogenetiska skeendet. Hos MS-sjuka finns det i blodet en anhopning av högaktiva ämnen (histamin o. a.) som tyder på att avgiftningsmekanismen är ansträngd. Sekundärt kan uppkomma leveralterationer (35).
Att ATP har betydelse för leverns detoxifierande funktioner har visats experimentellt (69). Hos råttor framkallades leverskador medelst kloroform. Vit. B1, gav ingen skyddande effekt men tillsammans med ATP blev det skyddande effekt.

Kolhydratomsättningen

Allt större uppmärksamhet har under de 10-15 senaste åren kommit att fästas vid de metaboliska förhållandena vid MS. Att det därvid framkommit motstridande resultat är föga överraskande, ty i ett begränsat patientmaterial vid denna sjukdom kan det ju bli fråga om helt olika stadier av sjukdomsutvecklingen. Det är även så, att mera avancerade metoder ger tydligare utslag. Som ett exempel på detta kan nämnas, att av 10 patienter visade endast två abnorma värden med standard glykos-toleranstest medan 7 st. i samma grupp visade abnorm reaktion, tydande på prediabetisk status när de utsattes för cortisone-glykos-toleranstest (22).
Normala fastevärden för mjölk- och pyrodruvsyra rapporteras av flera undersökare, men det blir ökning jämfört med kontroller när glykos eller fruktos tillföres (42,39) vid feber (41) eller i samband med spasticitet (51,8). Förhöjning även i fasteblodet av mjölk- och alfaketoglutarsyra konstateras av andra (39,49). Det tycks ännu ej ha utkristalliserats någon enig opinion om var i nedbrytningskedjan felet ligger. Då så många ha funnit ökning av alfaketoglutarsyran skulle det snarast gälla före inträdet i citronsyrecykeln.

Många ha därför ansett att det skulle föreligga ett fel i decarboxyleringen och företräda den meningen, att vit. B1 inte fosforyleras i tillräcklig utsträckning för att få full effekt (7). I sistnämnda arbete talas om, att vi där skulle ha orsaken till att ämnesomsättningen vid MS är av acidotisk karaktär, så som ofta är fallet vid degenerationssjukdomar i nervsystemet.
Holm citerar från Ochoa (Biochem. J. 33, 1962-70, 1939) följande formel för fosforyleringen av B1: Thiaminpyrofosfat=thiamin+2 fosfatjoner; Om energi (ATP) finnes närvarande går reaktionen t. v. eljest t.h.

Thyreoidea

Hormonbalansen har icke varit föremål för särskilt stort intresse i samband med MS. Flera ha dock iakttagit en stegrad aktivitet hos thyreoidea (73). Holm citerar Schaltenbrand, som påvisat, att thyreoideastörningar äro vanliga. En forskare anser dock, att körteln i många fall av MS är degenererad med underfunktion (54). Det behöver dock ej nödvändigtvis stå i motsats till de förutnämndas åsikt Det kunde ju förhålla sig så, att körteln aktiveras om och så länge den kan det.

Diskussion

Den störda glutaminsyntesen, fosfatidsyntesen samt leverfunktionen torde kunna uppfattas som uttryck för minskad tillgång till ATP. Den störda KH-metabolismen har en annan kvalitet bland annat därutinnan att här kan organismen reagera främst med thyreoidea, vilket tycks vara fallet. Men därav följer ”urkoppling” med ytterligare försämrat utbyte ifråga om energiproduktion. Organismen kan tvingas välja mellan värmeförsörjning och energiförsörjning och troligen har den förstnämnda prioritet.
Om en maskin arbetar dåligt, en explosionsmotor genom ojämn bränsletillförsel eller om drivhjulet till en maskin har en glappande drivrem, blir driften ojämn. Försöker man accelerera farten på en sådan maskin blir driften ännu ojämnare. Denna enkla analogi lämnar gott utrymme synes det, för en tänkbar förklaring för ifrågavarande sjukdoms karaktäristiska förlopp i skov. Samma gäller ju reuma och de som ännu förlita sig på infektionshypoteser ifråga om båda dessa sjukdomsgrupper ha måhända även förlikat sig med tanken att förloppet i skov skulle tillhöra bilden av vissa infektiösa sjukdomar. En sådan föreställning är nog dåligt underbyggd. Möjligen med undantag för pellagra finns det egentligen bara en sjukdom, som dels har en känd etiologi och dels förlöper i skov och det är en bristsjukdom, nämligen beri-beri. Nu gäller ju om MS, att den ibland är progredient, ibland skovförlöpande.
Husdjurens afosforoser äro inte längre aktuella i vårt land, sedan de avskaffats på profylaktisk väg, men en närmare granskning skulle nog ge vid handen just en växling mellan ett progredient och ett skovliknande förlopp. Det senare har ofta gällt bl. a. de fertilitetsrubbningar, som varit en komplikation till lindriga eller subkliniska former av afosforos.
Det har experimentellt visats, att thyreoidea- och binjuresekretion äro nödvändiga för överlevnad i kyla, då det ju bildas mera värme (57). Nu kan man göra den reflexionen, att en MS-patient befinner sig i en liknande situation, eftersom både metabolismen och cirkulationen äro nedsatta. Det är lockande att ur den synpunkten tänka på ett märkligt förhållande, nämligen det, att konstitutionen har stor betydelse för sjukdomens prognos. Underviktiga personer ha svårare angrepp än normala eller överviktiga (18). Konstitutionen har ingen patogenetisk roll vid MS men däremot en patoplastisk, i det den modifierar förloppet (46). Den pykniska konstitutionen överträffar betydligt den leptosoma ifråga om motståndskraft. En författargrupp (13) presenterar statistik, visande att:

hos pykniker börjar MS genomsnittligt i 38 levnadsåret,
” leptosomer börjar MS genomsnittligt i 30 levnadsåret
” pykniker långsamt, progredient förlopp i 22 %
” leptosomer långsamt, progredient förlopp i 10 %
” pykniker remissionens längd genomsnittligt 6 år
” leptosomer remissionens längd genomsnittligt 3 år

Det är således ganska stora skiljaktigheter. Räknar man med fosforbrist bör det vara så, att pyknikernas större tillgångar i mjukvävnader och den bättre cirkulationen kan ställa reserver till förfogande för ämnesomsättningens behov. Men det finns därjämte en synpunkt i samband med den nyssnämnda thyreoideareaktionen. Hos tunna, slanka, magra personer faller en relativt större del av kroppen utanför organismens värmekärna, vilket kan nödvändiggöra större aktivitet från thyreoideas sida med därav följande energiförlust. Om därtill angreppet sätter in vid yngre ålder med större benägenhet för kroppsrörelse, är även detta ägnat att provocera en deletär utveckling. Jag medger att detta resonemang kan förefalla alltför spekulativt och har tagit upp det endast därför att en förklaring passande infektionsteorierna torde bli ännu lösare i köttet.
Den störda KH-nedbrytningen leder till en anhopning i blodet av sura nedbrytningsprodukter, mjölksyra-pyrodruvsyra och alfaketoglutarsyra. Att mjölksyra kan ge anledning till svåra förändringar i muskulatur med spasticitet, höggradigt störd muskelfunktion m. m. är känt hos häst och flera andra djurarter. Mjölksyra är ju en produkt av den anaeroba glykolysen som alltså bildas i början av muskelaktivitet och senare, när den aeroba metabolismen med oxidativ fosforylation kommit igång konverteras till glykogen. Detta kräver ATP. En mera långvarig anhopning av denna organiska syra med därav följande spasticitet kan alltså vara en följd av att denna konvertering icke äger rum i normal utsträckning. Vid MS kan man söka felet dels i nedsatt cirkulation, dels i nedsatt energiproduktion. En MS-patient får ju vid rörelse alltmer stel och spastisk gång med trötthetskänsla och släpande steg. Såväl detta som det förhållandet, att simning i tempererat vatten ej leder till liknande besvär kan sålunda få en förklaring genom det metaboliska underlaget.

Metaboliska förändringar äro bäst studerade vid Diabetes, som ju kan experimentellt framkallas. Ett krisstatus innefattar där upphörd metabolism, acidos, ökning av blodsocker, utsvämning av P och K från cellerna samt elimination av båda dessa elektrolyter, trots det faktum att det finns många tecken tydande på, att den diabetiska organismen redan förlorat avsevärda fosfortillgångar i såväl skelett som mjukvävnader. Vid de så vanliga polymyositerna hos häst, svin och kalv (4) där orsaken ej antages vara infektion utan utfodringsfel (E-brist, B1-brist, KH-överskott) ha vi ett liknande symtomkomplex: ökning av mjölk- och pyrodruvsyra med acidos, i vissa fall ett så lågt PH som 5,1-5,3, stark P-elimination och det kliniska tillståndets försämring vid glykostillförsel. Vid MS ha vi ju störd KH-omsättning, som försämras med glykostillförsel, organisk acidos, onormalt låg invandring i cellen av oorg. P samt ökad P-elimination vid glykosgiva, trots att serumfosforvärdet synbarligen är onormalt lågt. Allt detta tillhör alltså bilden av en allmän patofysiologisk mekanism. Det har tidigare visats (11) att det vid afosforotiska sjukdomstillstånd utlöses ett liknande symtomkomplex, som jag tagit mig friheten benämna afosforosens kardinalprincip, innebärande att det som en följd av P-brist kan inträffa sådana förändringar i metabolismen, att därigenom utlöses ytterligare P-förluster. I överensstämmelse med denna princip, att P-brist leder till P-brist, står den kliniska bilden av vissa sjukdomar med den karaktären, att de oavbrutet försämras sedan de nått till ett visst stadium av sin utveckling. Till denna typ av sjukdomar hör förvisso multipel skleros och förvisso husdjurens afosforoser.

Det ser sålunda ut, som om det finns skäl för den meningen, f. ö. redan uttalad av många neurologer, att MS väsentligen är en ämnesomsättningssjukdom och man kan dessutom ha skäl att tillägga, att den i det avseendet har stor likhet med andra onormala tillstånd hos såväl människa som djur.
Huszak et al. (41) ha lämnat data, som utgöra ytterligare stöd för uppfattningen, att MS tillhör denna grupp av till¬stånd, som uppvisa onormal reaktion ifråga om såväl kolhydrat- som fosforomsättningen och f. ö. även fettomsättningen. Genom att åstadkomma artificiell feber medelst mjölkinjektioner visades, att MS-patienter reagerade med en ökning av pyrodruvsyran med bibehållen pyrodruvsyra-/mjölksyrekvot, som stod i proportion till sjukdomens aktivitet. Vid sådant tillstånd av feber och ökad metabolism blev det hos de sjuka även en ökning av oorg. P i serum, medan detta värde som vanligt minskade hos kontroller.
Att acidos principiellt medför utvandring av P ur celler har visats även med andra exempel i föregående skrift (11). Därmed följer även kalium, som ävenledes elimineras. Vid MS är konstaterat ett relativt lågt serumkalium-värde.

Viktigt att åtskilja neurologiska och metaboliska förändringar

I alltför hög grad och alltför länge har MS betraktats som en neurologisk sjukdom. I en lärobok frän 1930 (Krabbe) skildras som typfall en ung man, som går utan käpp, men ett lätt släpande av fotspetsen förråder en börjande skada i pyramidbanorna, vilket inte hindrar att han sedan blir frisk i flera år. Är det nu nödvändigt att förlägga en sådan skada till CNS och är det fortfarande på modet? Därom har jag ingen egen mening, men tydligt är, att de senaste årens klarläggande av metaboliska störningar hålla på att förändra bilden. Tolkningen av de enskilda symtomen är i själva verket så svår, att även erfarna kliniker kunna ha svårt att avgöra om ett visst symtom är centralt eller perifert betingat (28).
Denna fråga, om vi inför ett visst stadium av sjukdomens utveckling stå inför en metabolisk eller neurologisk fas har givetvis inte bara ”akademiskt intresse”, utan bör kunna ha praktisk betydelse. Ty det måste ändå förhålla sig så, att vi ha mycket större utsikter att åstadkomma en förändring av ämnesomsättningen och det näringsstatus, som kanske ligger bakom än att påverka redan manifesta skador i CNS. En sådan tanke uttryckes med följande ord (7): ”De degenerativa nervprocesserna kännetecknas av kedjan: sjukdomsorsak – ämnesomsättningsstörning – degeneration av nervvävnad med åtföljande bortfallssymtom. Behandling bör syfta till brytande av kedjan mellan första och andra ledet. ”

En förhistoria i anamnesen

utmärker MS till skillnad från de flesta andra sjukdomar, även neurologiska. I vissa fall kan retrobulbärneuriten med ända till 10 år föregå övriga symtom. Den är i regel, liksom övriga debutsymtom åtminstone delvis reversibel och yttrar sig som en akut, inom loppet av några dagar insättande synförsämring, som berör centrala seendet (56). Lätta symtom, som bestå endast några dagar kan uppträda och de kan många gånger bli riktigt bedömda först långt senare vid ny nya svårare angrepp. Ögonflimmer och plötslig blindhet samt andra oftalmologiska symtom äro vanliga företeelser av detta slag, men även parestecier i händer och svaghet i benen samt blås-tarmstörningar kunna uppträda en kort tid, vanligen endast några dagar. Inte sällan finner man i förhistorien sådana symtom flera, ända till 10, ja 20 år tillbaka i tiden. De ha då ofta ansetts som ”reumatiska”. De kunna dock ibland vara utslagsgivande för den slutliga diagnosen (59).

Det måste alltså förhålla sig så, att en del unga människor få svaghetstillstånd, som ej komma till undersökning eller ens observeras, trots att de signalera en så svårartad sjukdom. Sådana episoder borde vara av särskilt intresse i den mån de drabba personer av astenisk (leptosom) typ. Hos djur är ofta en liknande typ resultatet av vad som på veterinärspråk kallas dålig uppfödning, många gånger synonymt med afosforos. En annan sak, värd observation i detta sammanhang är ventrikelns saltsyreproduktion. Som bekant äro MS-sjuka i hög procent besvärade av akyli eller andra onormala tillstånd i digestionsapparaten.Detta är ägnat att bädda för afosforos (11). Om man skulle ställa frågan huruvida oregelbundenhet i saltsyreproduktionen kan sättas i samband med leptosom typ, är det troligt att den lämnas obesvarad. Konstitutionsforskning är ett tämligen nytt område inom medicinen och där finns nog utrymme för en ny Kretschmer.

Bristen på en kausal terapi samt de diagnostiska svårigheterna ha medfört att den definitiva diagnosen ofta ställes på ett ganska framskridet stadium, ett faktum som varit föremål för mycken debatt bland patienter, lekmän och läkare. McAlpine (50) framhåller, att diagnosen vanligen ställs först efter 4-5 års duration. Tillfälliga episoder av trötthet och stelhet eller domning rapporteras ej och även läkare kan ta fel på triviala besvär ifråga om syn, känsel eller rörelse av en lem, som betecknas som ”ansträngda ögon, neuritis” etc. Av stor betydelse är, att tidiga symtom ha tendens att försvinna helt eller partiellt. I stället för att väcka misstanke på sjukdomen är detta ägnat att ge motsatt effekt. Dessa transitoriska symtom kunna gälla dagar eller veckor, men även timmar eller minuter. Just därför att de äro så kortvariga borde de ej negligeras.

MS har beskrivits även hos barn (33). Bland 40 fall fingo 22 de första besvären i en lem, medan 16 fingo partiell blindhet på ett eller båda ögonen. De initiala episoderna räckte några dagar – flera månader varefter patienterna blevo symtomfria för perioder upp till 5 år. Hos 15 blev det bara en episod under barndomen och den fullt klara bilden uppträdde först under de senare tonåren. Av 32 som blevo föremål för senare kontroll dog 12, 10 voro sängliggande och10 fortfarande ambulatoriska fall.
Man frågar inför detta, om en så dyster prognos är ofrånkomlig? Med den kännedom vi hittills ha eller rättare icke ha om denna sjukdom, måste vid svaret bli ja. Men nästan lika säkert är, att om det rör sig om en sjukdom, orsakad av brist i födan, skulle svaret bli nej. Plausibla teorier böra därför icke anses onyttiga.

Patienternas trötthetstecken liknar utmattningstillstånd hos friska

De allmänt omvittnade tecknen på trötthet och trötthetskänsla hos MS-patienter äro alldagliga utan att den sjuke utsatt sig för någon form av ansträngning eller arbete. Det är märkligt hur dessa tecken och denna känsla motsvaras av alldeles likadana yttringar hos friska människor som utsatts för svåra strapatser eller annan form av hård stress. Det vanliga språkbrukets termer i sådana sammanhang låter som en beskrivning på den MS-sjukes uppträdande och förnimmelser: det svartnar för ögonen, benen bär mig inte, det känns som jag hade bly i benen, jag raglar, jag är totalt slut etc. Energin är förbrukad hos den sjuke utan varje ansträngning, hos den friske först efter svår ansträngning. Hos experimentdjur ha gjorts en del undersökningar, utvisande att olika former av stress uttömma tillgångarna på ATP.

Allmänt känd och ofta omskriven är kombinationen av synstöranden och uttröttning, särskilt i benen hos MS-sjuka, men just denna kombination kan förekomma även hos friska vid svåra strapatser. Under 1. världskriget iakttogs efter ansträngande marscher förlamningar i benen sam-tidigt med utpräglad försämring av synen (G7).
Det kan möjligen finnas en fysiologisk förklaring till att just synorganet tröttas ut i första hand vid energiuttömning. Vid retning av nerv- eller muskelcell, vandrar K ut och Na in i cellen. I vila skall ”kaliumbatteriet” ånyo fyllas och därtill behövs energi, som lämnas av ATP. Dessa s. k. jonpumpar fungerar med stor effektivitet. I hjärnvävnad utvandrar 3 – 5 % av kalium per minut och måste alltså återfyllas genom aktiv återresorption på samma tid. Mest intensiv är denna verksamhet i näthinnan där 7 – 10 % av K-innehållet förnyas per minut (31). Den MS-sjuke blir blind vid liten ansträngning, den friske efter svår utmattning och detta funktionsbortfall drabbar det organ som är mest belastat.

Den japanska rasen anses svagt utrustat ifråga om synorganet. I Japan tar den retrobulbära neuriten Multipelsklerosens plats i fråga om frekvens. Antalet fall per tusen är större än i andra länder, medan MS är sällsynt i Japan.

Försämring av lindrig stress

Även en så obetydlig belastning som höjning av temp. 1,3°F. ger tydligt utslag (55) :

8 av 14 pat. visade svaghet vid hetta eller varma bad.
13 av 14 ” ” neurol. tecken när kroppstemp. ökade enl. ovan.

Det var temperaturförhöjningen, ej blodtrycket, som var utslagsgivande. Störningar i ögonrörelser samt synskärpa voro vanligast. Enligt författarnas egen förklaring är etiologien till dessa förändringar oklar: ”Det kan vara så, att hettan orsakade dysfunktion i den del av nervsystemet, som skadats tidigare genom demyeliserande plaques eller också så, att hettan kan frigöra en humoral substans, som verkar på nervvävnad”.

En annan forskargrupp (28) har liknande resultat. När pat. utsattes för heta bad visade 75 % agravering av symtom inom 10 – 15 min. De flesta återvände till status quo 15-20 min. efter experimentets upphörande. Det blev försämring av synen och adynamia ända till pares eller total paralys. Alla former av stress t. ex. infektioner, feber, allergi etc. medför exacerbationer. En del fenomen ss. förlust av senreflexer förklaras vara av centralt ursprung, men en perifer faktor gör sig nog gällande i de övriga symtomgrupperna. Ifråga om ögats reaktion förklaras, att det är mest sannolikt att det rör sig om en alteration i jondistributionen i membranerna i ögats nerver.

Cirkulationsrubbningar

ha beskrivits av en mängd författare och det finns en stor variation i tolkningen av deras betydelse. De förekomma i hela organismen, speciellt kapillärsystemet, även om de förändringar som äro lokaliserade till CNS givetvis äro de mest ödesdigra och därför mest observerade.
Även på delta område förefaller det som om den sjuka organismen saknar kraft för uppehållande av vävnadens struktur och för fyllande av de funktioner, som motsvara de fysiologiska kraven. Permeabiliteten är enligt samstämmiga vittnesbörd ökad och kapillärresistensen minskad (66). Hos många patienter blir det små subkutana blödningar, lättast iakttagbara hos kvinnor. Med biopsier avslöjades blodceller utanför kärlen i derma och det subkutana fettet. Dessa observationer anses stödja uppfattningen, att MS ej är primärt lokaliserad till CNS (71). Det blir förlångsammad blodcirkulation, ofta angioneuroser med vasolabilitet och blå och cyanotiska förändringar i perifera kroppsdelar (16). Livid missfärgning i händer och fötter som följd av cirkulationsrubbningar.

Brickner anser att man med cirkulationsförbättrande medel kan få många symtom att försvinna inom några minuter – en timme och i vissa fall även få kvarstående förbättringar (19).
Relationen mellan kärlförändringar och demyelination har varit föremål för många undersökningar, här i landet särskilt av Broman (20), som påvisat att härdarna stå i förbindelse med vener, ej artärer, och att ökad permeabilitet i dessa vener kvarstå vid MS i månader, ja år, medan den är kortvarig när den framställts experimentellt, även om skada på märgsubstans blivit följden (21).

Scheinker (64) vill förklara uppkomsten av skada genom en annan mekanism än själva permeabiliteten och menar, att prolongerad och upprepad förekomst av vasoparalytiska fenomen kan resultera i prolongerad stasis och agglutination av blod. Detta i sin tur kan framkalla trombotisk occlusion av kärl och sålunda genom permanent störning av blodtillförseln ge upphov till öar av demyelination.

Vid kapilläroskopiska studier av nagelbädden hos 48 MS-patienter visade så gott som alla alteration av kapillärer med spasticitet, förlångsammad eller upphörd cirkulation och förtjockning av den intermediära delen av kärlet. Förändringarna motsvarade ej sjukdomens svårighetsgrad (23).

Vid undersökning av näthinnans vener hos MS-sjuka visade det sig, att många förete insnörningar, tydande på förändringar, som ej kunna vara sekundära till märgsönderfall eftersom det rör sid om ett område, som tillhör CNS men saknar märgskidor (27).
Ändringar i permeabiliteten samt det förhållandet, att denna normaliseras vid remission talar emot infektion och för en kärlavhängig genes (68). Det remitterande förloppet och den kliniska bilden tyder på kärlsammanhang, anser också en innan forskargrupp (48), som präglat begreppen ämnesomsättningskedjan och kärlkedjan, av vilka ibland den ena, ibland den andra dominerar sjukdomsbilden, som därigenom blir mycket växlande. De framhålla även, att den höjda protrombinspegeln och en ökad adhesionstendens hos trombocyter kan ge upphov till venösa tromber. Dessa häfta icke vid kärlväggen och kunna upplösas, varigenom remission gynnas. En annan kärlfaktor är spasmer och förlamningstillstånd i arterioli. Verkan av kärlvidgande medel tyder på genomblödningsstörningar i sjukdomsprocessen.

Diskussion

Ifråga om opinionsbildningen kring kärlanomalier vid MS är det särskilt betydelsefullt, att den mer och mer synes kantra över åt det hållet, att dessa förändringar äro primära och degenerationsprocessen i CNS alltså en följd av cirkulationsrubbningarna.
Om man accepterar denna uppfattning måste varje hypotes, som gör anspråk på att förklara sjukdomens patogenes innesluta en förklaring till varför och hur cirkulationssystemet angripes. Man kan då undra om inte företrädarna för infektionsteorierna ställas inför ganska stora svårigheter. Definitiva bevis kan ju inte heller ges med en näringsbristhypotes f. n. vilket är ganska självklart då det förekommit så litet forskning med en sådan utgångspunkt. Det finns dock några fakta, som utgöra ett visst stöd åt en hypotes av sådant slag.

Se vi till kliniskt iakttagbara förhållanden, så är cyanotisk missfärgning av perifera delar förekommande vid experimentell afosforos och dålig hudnutrition med degenerativa förändringar, tydande på försämrad hudcirkulation hos husdjur (11).
Se vi till det biokemiska fältet finns bevis för att ATP-ase kontrollerar kapillärpermeabiliteten i hjärnans kärl (72). Enligt Jones skulle som tidigare nämnts ATP-ase vara minskad vid MS.

Då ATP innehåller en P-atom mer än ADP kan man vid relativ P-brist räkna med en minskning av kvoten ATP/ ADP. Den sistnämnda har hög potens att utlösa adhesion och aggregation av trombocyter. Det är logiskt att antaga, att utlösning av ADP spelar en betydande fysiologisk roll i de initiala stadierna av hämostasis och trombosis (32). Av 22 undersökta nukleotider hade endast ADP förmåga att utlösa aggregation hos blodplättar. Patologiskt är aggregation av blodplättar orsak till trombos. Denna aggregation torde sammanhänga med ADP och patologiska förändringar orsaka att ADP frigöres från celler i kärlvägg och blod (17).
I rysk litteratur skrives mycket om ATP, men synbarligen mest från den farmakologiska sidan. Vi få med andra ord veta mycket om vad som sker när sprutorna handskas med läkemedelsfabrikernas ATP, men litet om vad som sker när kroppen skall syntetisera det ATP vi alla behöva för att leva och leva friska. Det och mycket därtill är en själv-klar följd av att dagens medicinska forskning trots sin avancerade teknik och sina skarpa vapen ändock är ett guerillakrig, utan ledning och långsiktiga strategiska mil.

Att de energirika fosforföreningarna ha betydelse för kärlväggens struktur och cirkulationsapparatens funktion får man t. v. så att säga läsa sig till mellan raderna. Det bör inte vara alltför svårt att komma betydligt längre med en målinriktad experimentell forskning. Innan vi ha tillgång till klara fakta ifråga om mekanismen, få vi nöja oss med att ta reda på, om det finns någon erfarenhet som säger oss att näringsfaktorer kunna åstadkomma skador i CNS liknande dem vid MS och som verka i och genom ett genombrott av blod-hjärn-barriären (och den s. k. blod-liquor-barriären).
Att B1-brist leder till demyelination är många gånger visat och detsamma har konstaterats ifråga om subnutrition (6) även om mekanismen inte närmare utretts vid dessa undersökningar.

Ett vackert exempel på att inadekvat föda via genombrott av barriären till CNS kan framkalla omfattande och mycket verkningsfulla demyelinationsproccsser i den vita substansen ha vi i en hästsjukdom som häromåret uppträdde helt plötsligt och överraskande i Österrike. Där som annorstädes hade arbetshästar fått sämre vård sedan deras uppgifter till stor del övertagits av traktorer. Man gav dem halm och fodersockerbetor, en utfodring, som är mycket kolhydratrik, men extremt fattig på tiamin och fosfor. Det blir ett dubblerat fel, ty båda dessa skyddsnäringsämnen måste ges i proportion till mängden kolhydrat. Ifråga om tiaminet finns vetenskapliga bevis för den saken, men ifråga om fosforn få vi t. v. lita till den veterinära erfarenheten i detta stycke. Sjukdomen yttrade sig med angrepp dels på hjärtat dels på CNS. Det blev genombrott av vad man i beskrivningen kallar blod-liquor-barriären med en mångfald neurala symtom, särskilt förlamningar. Infektion och förgiftning kunde uteslutas (37). Patologanatomiskt beskrevs sjukdomen som en leukoencephalomalazie (45) med ödem i vita substansen och demyelination. Då angreppet företrädesvis gällde den vita hjärnvävnaden uppfattades den inte som ren tiaminbrist, eftersom denna främst angriper grå substans. I märglager i lilla hjärnan, medullan och ryggmärgen fanns endast ödem, men det är att märka att sjukdomen hade ett jämförelsevis snabbt och kortvarigt förlopp, som efter några veckor ledde till djurets död i många fall. Genom ändrad utfodring fick man sjukdomen att helt försvinna.

Evad det gäller frågan huruvida tiaminbrist eller fosforbrist skulle vara orsaksfaktorn vid nämnda tillstånd få vi här erinra oss det tidigare omnämnda experimentella försöket på råtta, där man med brist på dels den ena, dels den andra av dessa faktorer kunde få fram enahanda de-myelinationsförändringar i CNS.

Till diskussionen om vilket av dessa båda skyddsnärings-ämnen som kan vara aktuellt för människans vidkommande hör också det påpekandet, att vi vid MS liksom vid en del andra sjukdomar haft en vidlyftig och många gånger verkningslös terapi med tiamin, medan någon tanke på syste-matisk behandling med fosfattillförsel inte kommit ifråga.
Hur som helst så var det en födofaktor, som vållade dessa skador i nervsystemet hos häst, men synbarligen genom att påverka kärlsystemet och åsamka ett genombrott av den skyddande barriären. Hästen har ett känsligt nervsystem och är relativt lätt påverkad av chockutlösande insulter. Kanske skulle hästen kunna vara det experimentdjur man länge sökt för studiet av demyelinationsprocessernas uppkomstsätt. Den i neurologisk litteratur mycket omskrivna sjukdomen ”swayback” hos får, har inte mycket att ge ifråga om analogi med MS.

Slutdiskussion

Det har inte förekommit några gensagor mot mitt påstående i en tidigare skrift, att människan skulle kunna lida av fosforbrist. Det var inte heller väntat. Människans föda är ju okänd. Det finns ungefär lika många sätt att använda maten, ”människans halva föda”, som det finns människor. Vem kan då stå upp och garantera, att alla få vad de behöva och utnyttja vad de få? ”Grismaten är långt bättre studerad än vår egen föda”, yttrade nyligen en framstående läkare. Det är berättigat att detta gäller såväl kontrollen över vad grisarna äter som utforskningen om vad som är en adekvat föda. ”Djuren i en modern kreatursbesättning få sin föda efter betydligt mer vetenskapliga principer än människorna i den bäst skötta anstalt”, skriver Prof. Abramsson i sin bok ”Kost, individ och samhälle”. Allt detta är nu inte resultatet av någon perfektionism utan av ekonomiskt tvång. Svårigheterna äro oerhörda jämfört med dem att riktigt föda en människa, ty en högmjölkande ko måste förbruka flera gånger den mängd foder hon behöver för underhåll av sin kropp och som motsvarar människans behov. Även mycket små fel i balansen mellan näringsämnen och i tillskott av skyddsnäringsämnen göra sig snabbt gällande. Icke desto mindre ha vi numera djur med perfekt skeletthälsa, normal livslängd, hög fertilitet, väl avvägt hull och en muskulatur, som märkligt nog bibehålles utan motion eller kroppsrörelse. Det finns hos dessa djur inga neurologiska sjukdomar där vi behöva ta till förmodanden om fel i enzymsystemen som förklaring. Det fanns det däremot innan afosforoserna blivit klarlagda och bekämpade och då fanns även förklaringen om altererade enzymsystem.

Djurens kroppstyp är av flera samverkande orsaker mycket mera ensartad än människans, men vi vet också, att den röner stor påverkan av utfodringen under uppväxten, Det är självklart att människan är underkastad samma lagar, men man vet ännu ganska litet därom. Den höga livslängden och den långsamma uppväxten bidrar till att resultatet av felaktig föda inte blir katastrofalt, vilket ofta är fallet med våra snabbväxande djur.
Skelettets utveckling och därmed kroppstypen är beroende av mineraltillförseln. Inom djuruppfödningen överdrevs länge kalkbristen, fosforbristen försummades. Numera använda svenska djurhållare mineralfoder, huvudsakligen fosfater till ett värde av 20 milj. kronor om året i syfte att motverka bristsjukdomar. Försummelse därvidlag, som manifesterar sig i dålig kroppstyp eller nedsatt hälsotillstånd kan leda till åtal för djurplågeri. För människans del ha vi haft och ha en massiv kalkterapi. The rest is silence … Det är min tro, att vi här befinna oss på ett primitivt utvecklingsstadium.
Det är väl tänkbart, att man en dag i retorter eller elektronmikroskop skall kunna finna tecken till att t. o. m. människan, djuret med den okända födan, understundom kan drabbas av fosforbrist. Grundforskningens hav kastar förr eller senare upp den skeppsbrutne på stranden. Så gick det visserligen inte till inom veterinärmedicinen. Det skall medgivas, att där var uppgiften lättare, åtminstone var den mera påträngande.
Ska vi vänta?

Vad ha vi för alternativ till en MS-forskning, som efter sekellångt, fruktlöst arbete alltjämt traskar på i de infekterade ullstrumporna? Varför inte söka i den okända terrängen?
MS-sjukans orsak är den helt okände mördaren. Alltså inte konventionell forskning utan mördarjakt. De som sköta sådana saker arbeta med djärv fantasi, parad med outtröttlig uthållighet, prövning av alla uppslag, även de omöjliga, analyser av andra mördares metoder, vad vet jag. Men framför allt arbeta de tillsammans och äro inte rädda att lämna hopplösa spår för att ta upp nya.

Det ser faktiskt ut som om MS-forskare aldrig överge det kärr de råkat trampa för djupt i.
Tvenne miljöfaktorer ha varit föremål för mycket intresse i litteraturen kring MS, nämligen som naturligt är mat och klimat, men någon enighet om deras betydelse har man ej kommit fram till. Kanske skulle man kunna se det andra världskriget som ett stort experiment därvidlag. Antalet MS-fall i USA:s krigsmakt blev förvånande litet. Hårda strapatser, svåra och mycket växlande och för den enskilde ovana klimatförhållanden utlöste icke sjukdomen, inte heller de hygieniska vådor många ofrivilligt utsattes för. Men flera miljoner människor fingo under några år en vetenskapligt beräknad föda, någon gång kanske knappare än avsett till följd av transportsvårigheter. USA hade resurserna och en hälsovård och livsmedelsorganisation på toppen. Här kan invändas, att alla voro kontrollerat friska vid uttagningen. Ja, därmed fick man också bort de potentiellt svaga och bland dem sådana, som kanske börjat besväras av en sviktande fosfatomsättning. Då räcker inte strapatser, hårt klimat och infektioner till för att öppna vägen för angrepp, om födan är välbalanserad.

Även i Tyskland var antalet MS-fall lågt under kriget. Skulle den knappa födan vara bättre än vår rikliga? Jag håller det för troligt om den rikliga födan har dålig fosfor/ kolhydrat-kvot.
Många författare anse, att sjukdomen främst drabbar en viss personlighetstyp, nämligen timida, medgörliga, ickeaggressiva människor. Varken tjurar eller toreadorer. Denna läggning finns innan sjukdomen debuterar och den tyder inte på något överskott ifråga om energiproduktionen.

Bland dem som äro engagerade i djuruppfödning användes ett populärt uttryck: ”dålig uppfödning”, varmed avses att kroppstypen avspeglar bristtillstånd, oftast just fosforbrist under uppväxten. Är det tänkbart att en vidgad konstitutionsforskning tillsammans med en mera medveten erfarenhetssyn skall leda till en liknande bedömning inom humanmedicinen? Då skulle man möjligen hos vissa leptosoma typer kunna skönja spåren av bristtillstånd under tidigare år. Ger man sig sådana tankar i våld, så blir den leptosoma typens svaga och tidigt uppgivna motstånd mot MS-angreppen en självklar företeelse. Inga andra plausibla hypoteser medge en så enkel och naturlig förklaring till ett egentligen ganska förbluffande fenomen, som jag ovan berört med en kanske något snårig diskussion.

Om jag med min hypotes om fosforbrist vågat framträda som frondör på ett område, som jag saknar erfarenhetsmässig förtrogenhet med, så är det utan pretentioner men under intryck av allmänbiologiska erfarenheter, intryck som inte leta sig in i sjuksalar och laboratorier, där kampen föres och måste föras mot en sjukdom, som av en initierad författare kallats den moderna medicinens tragedi.

De terapeutiska möjligheterna måste bedömas mycket återhållsamt. Ifråga om neurologiska symtomkomplex, som äro resultatet av strukturell destruktion av vävnad i CNS äro de kanske helt obefintliga. Man anser ju i allmänhet, att nervvävnad icke regenereras hos vuxna. När man amputerar nervstammar på djur i syfte att åstadkomma okänslighet växer nervvävnaden ibland alldeles för bra.

Manifesta sjukdomstillstånd i allmänhet, orsakade av bristföda påverkas litet av substitutionsterapi. Vi kunde inte bota afosforoserna hos husdjuren med undantag av de allra lindrigaste tillstånden, såsom en del hältor. Ur en nyutkommen handbok: Davidson S. and R. Passmore: ”Human Nutrition and Dietetics” (Edinburgh and London 1963) må anföras: ”Ingen plötslig eller påfallande minskning av symtom eller tecken på någon kronisk sjukdom i nervsystemet med strukturförändringar kan väntas följa av dietisk eller vitaminterapi”. Även om det inte försökts systematisk substitutionsterapi med fosfor, torde denna regel var giltig även därvidlag.

Kan något göras för att uppehålla status idem? Ett huvudsyfte med min lilla utredning har ju varit att understryka att det mesta som sker i patogenesen sker före angreppet på nervsystemet. Det är alltså här, gentemot de metaboliska och cirkulatoriska förändringarna, som behandlingen skall sättas in. Behandling måste alltså påbörjas vid tidigast möjliga diagnos, bättre efter misstanke, ännu bättre efter laboratorieprov, som uppvisa en onormal omsättning Jag har ingenting att säga om hur detta skall gå till. Men det finns ju centrallaboratorier och kliniska fysiologer. Om det finns i vårt läkarglesa land.
Man måste räkna med stora svårigheter även om principen i sig själv vore riktig. Organismen har som bekant många alternativa ämnesomsättningsvägar. Det kan vara svårt att få en återgång till den mest normala och effektiva vägen om en urspårning har skett under den stress, som ett bristtillstånd måste innebära. Här kan tänkas behov av understödjande behandling, hormonell, fysikalisk etc. samtidigt med substitutionen.
Okontrollerat kvacksalveri vid sjukdom bör icke förekomma ens ifråga om substitutionsterapi med fosfattillskott.
Sedan är det en helt annan fråga om något skall göras ifråga om profylaktiska åtgärder. Resultaten av profylax beträffande husdjurens afosforoser kunna utan minsta tvekan betecknas som storartade. Jag kostar på mig den glädjande föreställningen att Multipel Skleros inte alls behöver förekomma.

Skall man då ge alla möjliga grupper av människor med klart uppfattade eller tänkta svaghetstillstånd fosfattillskott?
Skall man försöka förbättra folkkosten i berört hänseende?

I det senare fallet är det inte längre en medicinsk fråga, utan närmast en social och därmed en politisk fråga. Även efter den slingerbulten ha vi inte kommit längre bort än tillbaka till Naturen.
Han är nog en god läkare, som sagt var. Men det kan uppstå vissa språksvårigheter.

Sammanfattning

I en tidigare skrift har förf. försökt visa, att det i motsats till en allmänt omfattad doktrin måste anses sannolikt, att människan i likhet med husdjuren kan komma att lida av fosforbrist, antingen genom otillräcklig tillförsel i födan eller genom onormalt låg resorption. Det visades också att sådan brist, enligt erfarenheter från husdjur, experimentdjur och människor kan ge upphov till en lång rad förändringar i skilda vävnadssystem samt i en mängd metaboliska funktioner, på ett sätt som motsvarar fosforns stora verkningsbredd.

I föreliggande skrift diskuteras MS, särskilt de manifestationer som göra sig gällande i ämnesomsättning och cirkulationssystem. Denna del av patogenesen debuterar ofta långt före de neurologiska destruktiva förändringarna.
En rad kliniska symtom samt biokemiska förändringar tyda på en onormal fosforomsättning och en låg produktion av energirika fosforföreningar av typ ATP.

I litteraturen finns också bevis för, att låg ATP-syntes kan bli följden av låg P-tillförsel med födan.
Det är också visat experimentellt att låg P-tillförsel direkt kan ge demyelination i CNS.
Hos häst har förekommit en neurologisk sjukdom, orsakad av ensidig kolhydratrik föda med genombrott av blod-hjärn-barriären och destruktiva förändringar i vita nervvävnaden.

Hästen kunde möjlighen vara ett lämpligt experimentdjur för studiet av relationen föda – förändringar i CNS.
I den mån de metaboliska funktionsstörningarna kunna uppdagas innan angreppet sker på nervsystemet, bör det finnas utsikter att genom profylaktisk behandling skydda patienten för följderna av svårare form av fosforbrist, även de neurologiska förändringar som vanligen åsyftas med begreppet MS.

Litteratur

1. Adams, J. E. et al.: Cerebral Metabolism of Glutamic Acid in Multiple Sclerosis Neurology, 1955: 5: 100-07
2. Aiginger, J. & E. Neumayer: Die Erschöpfung des Nervensystems getestet mit Mg-Spiegel und Mg-Kurven Klin. Med. 1953:97-104.
3. Aird, R. B.: Neue Ergebnisse der Multiple Sklerose-Forschung. Dtsch. med. Wschr. 1957: 82: 1123-26.
4. Ahlström, I.: Polymyositer från internmedicinsk synpunkt. Provföreläsning, Veterinärhögskolan 1949. Ej publ.
5. Anderson, J.: Metabolic Diseases affecting the Locomotor System Ann. Phys. Med. 1961:6:1-9.
6. Balourdas, T. A.: Dissociation of sympathetic vascular tonus and peremeability in the capillary blood vessels. Feder. Proc. 14, nr 21, 1955.
7. Bartousek, V. & B. Dubansky: Erfahrungen mit Cocarboxylase bei der multiplen Sklerose und einigen anderen Nervenerkrankungen. M. Mschr. 1957: 11: 800-05.
8. Bauer, H. Die Brentztraubensäurekonzentration im Blut von multiplen Sklerosen und Kontrollfällen. Biochem. Z. 1956:327:491-501.
9. Bauer, H.: Pathochemische Probleme der multiplen Sklerose Die Medizinische. 1019-23, 1956.
10. Baur, H. et al.: Beeinflussung des Phosphatstoffwechsels durch Einahme von Aluminium-hydroxid. Schweiz. med. Wschr. 1956:821-24.
11. Bergengren, H.: Fosforbrist hos människa? Sv. Läkaratidn. 1963: 60: 3114.
12. Bernsohn, J. et al,: Phospholipid fractions in multiple sclerosis and normal serum. Proc. Soc.Exp. Biol. 1955: 88/4: 124-27.
13. Birkmayer, W. & E., Neumayer: Probleme der Multiple-Skleros-Forschung. Wien. klin. Wschr. 1957: 69: 718-20.
14. Birkmayer, W, & E. Neymayer: Weitere Ergebnisse der Erforschung der experimentellen Entmarkung. Deutch. Zeitschr. f. Nervenheilk. 1958: 178: 173-81.
15. Birkmayer, W. u. a.: Das Knochemmark als Indikator der Abwehrlage bei multiplen Sklerose. Wien. Z. Nervenhailk. 1958: 15: 59-64.
16. Bodechtel, G. & A. Schrader: Multiple Sklerose. Handb. inn. Med. V/2, Neurologie, 4. Aufl.
17. Born, G. V. R.: Aggregation of Blood Platelets by Adenosine Diphos¬phate and its reversal. Nature. 1962: 164:927-28.
18. Brickner, R. & N. Brill: Dietetic and related Studies in multiple Sclerosis. Arch. Neurol. a Psychiat. 1941: 46. 16-35.
19. Brickner, H.: Pharmacological Reduction of Abnormality in mul¬tiple Sclerosis within minutes. J. Nerv. a. Ment. Dis, 1958:127: 308-22
20. Broman, T.: Supravital Analysis of Disorder in the cerebral vas¬cular Permeability II. Two cases of multiple Sclerosis. Act. Psych. et Neur. Suppl. 1947:46:58-71.
21. Broman T.: Relationship between vascular changes and demyelination in multiple Sclerosis. Zentralbl. Ges. Neurol. 1957:42:88.
22. Cerkez, C. et al.: Glucose Metabolism in multiple Sclerosis. Dis. Nerv. Syst. 1962: 23:377-82.
23. Chiavacci, I,. et al.: Capillaroscopic Observations in Cases of multiple Sclerosis. Arch. Neurol, a Psychiat. 1949:61:577-82.
24. Cohen M.M.: Quantitiation of Phosphorus Compounds in the nor¬mal and pathologic human Brain. J. Neuropath. & Exper. Neurol. 1955: 14: 70.
25. Crane, J.E.: Treatment of multiple Sclerosis with fat-soluble vitamins, animal fat and ammoniumchloride. Connecticut M. J. 1950: 14: 40.
26. Cummings. J- N.: Lipid chemistry of the Brain in demyelinating Diseases. Brain. 1955: 78: 554-63.
27. Doden, W. Einschneidungen der Netzhautvenen bei multiplen Sklerose. Dtsch. med. Wschr. 1957: 82: 1866-70.
28. Edmund, J. & T. Fog: Visual and motor Instability in multiple Scle¬rosis. Arch. Neurol. a Psychiat. 1955: 73: 316-23.
29. Elste, E. N.: Multiple Sklerose und Mangelernährung. Zschr. ges. inn. Med. 1958: 13: 631-34.
30. Engel; A.G. et al.: Nucleotides and Adenosine Monophosphate Deaminase of Muscle in primary hypokalaemic periodic Paralysis. Nature 1961: 202: 670-72.
31. Fleckenstein, A. u. a.: Phosphorylierung und aktiver kationentransport. Schweiz. med. Wschr. 1956: 86: 1041-43
32. Gaarder, A. et al.: Adenosine Diphosphate in red Cells as a Factor in the Adhesiveness of human Blood platelets. Nature. 1961: 192: :531.
33. Gall, J.C.et al: Multiple Sclerosis in Children. Pediatrics. 1958: 21: 703-09.
34. Gardos, G.: Uber die Kaliumpermeabilität des menschlichen roten Blutkörperchen Acta Physiol. Ac. Sci. Ung. 11. Suppl. 1957:9:3-4.
35. Georgi, F. et al.: Uber die multiple Sclerose und ihre soziale Aspekte. Praxis. 1957: 46: 983-89.
36. Gottlieb. J. S. et al.: Production of High-Energy Phosphate Bonds in Schizophrenia, Arch. Gen. Psychiat. 1959: 1. 243-49.
37. Gratzl, E.: Eine durch Mangelfutterung (insbesondere Thiamin-mangel) bedingte Encephalomyelopathie bei Pferden in Österreich. Wien. Tierärztl. Mschr. 1960: 47: 25-51.
38. Greenberg G. et al.: The normal range of Serum Inorganic Phosphorus and its Utility as a Discriminant in the Diagnosis of Con¬genital Hypophosphateuria J. Clin. Endocrin. 1960:20:364-79.
39. Henneman D. H. el al.: Carbohydrate Metabolism in Brain. A. M. A. arch. Neurol. a. Psych. 1954: 72: 688-95.
40. Holm, V.: Investigations and Studies of the Etiology and Patho¬genesis of Disseminated Sclerosis. Acta Psych. Et Neurol. scand. 1959: 34: 60-109.
41. Huszak, J. et al.: The Disturbance of the Metabolism of Keto-Bodies in Multiple Sclerosis. Brain. 1959: 82: 427-36.
42. Jones, H. H. et al.:- Biochemical Studies in Multiple Sclerosis. Ann. Int. Med,1950:33:831-40.
43. Jones, H. H:. el al.: Metabolic Characteristics of Multiple Sclerosis. Ann. New-York Ac. Sci. 1954: 58: 656-67
44. Krolyunitzkaya T. L. et a1.: The treatment of amyotrophic late¬ralsclerosis by vitamin B12. Exc. Med.1957, Sect. 8: nr. 2735.
45. Köhler, H.: Zur Pathologie einer in Österreich vorkommender Leu¬koencephalomyelomalazie bei Pferden. Wien. Tierärztl. Mschr. 1960: 47 : 51-66.
46. Langner, E. u. a.: Konstitution und Multiple Sklerose. Arch. Psych. u Zschr. ges. Neur. 1958: 197: 1-9.
47 Lehoczky, I. a J. Sós: Degeneration of the Spinal Cord due to Vita¬min B1 and/or Phosphorus Deficiency in albino Rats. J. Neuropath. 1957: 16: 371-82.
48. Lesny, I. u L. Polácak: Eine synthetische Konzeption der Pathogenese der multiplen Skleros und der Entmarkungskrankheiten Uberhaupt. Zentralbl. f. d. g. Neurol. 1957: 141: 350-51.
49. Markees, S, et al.: Stoffwechselfragen und Therapieversuche bei multipler Sklerose. Verh. Deutsch. Ges. inn. med. 1955: 61: 374-76.
50. McAlpine, D.: Multiple Sclerosis. A Plea for a Fresh Outlook. Brit. med. J. 1957: (i):475-80.
51. McArdle, B. et al.: Studies on Intermediate Carbohydrate Metabolism in multiple Sclerosis J.Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1960: 23: 127-32.
52. McElroy, W. a B. Glass: Phosphorus Metabolism, Baltimore. Vol. I, 1951.
53. Messer M.: A Comparison of the Effect of Barbiturates, Salicytates, Chlorpromazine, 2,4-Dinitrophenol and cyanide on the synthesis of glutamine by Brain Cells in Vitro. Austr. J. Exp. Biol. 1958: 36: 65-76.
54. Moehlig, R. C.: ’The Thyroid Factor in Multiple Sclerosis. J.Michig. State med. Soc. 1958: 57:247-51.
55. Nelson, D. A. a F. McDowell: The Effects of induced Hyperthermia on Patients with multiple Sclerosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1959: 22: 113-16.
56. Nyman, E.: Kompendium i Neurologi. Stockholm 1957.
57. Panagas, S. et al.: Oxidative Phosphorylation in Liver Mitochondria prepared from Cold-exposed Rats. Biochimia et Biophysica Acta. 1958: 29: 204-5.
58. Peters, G.: Die Pathogenese der Entmarkungsencephalomyelitiden auf Grund ihrer pathologischen Anatomie. Verh. Deutsch. Ges. inn. Med. 1955: 61: 315-22.
59. Pette, H.: Multiple Sklerose. Neue Deutsche Klinik. Bd. 9, 761-98, 1932.
60. Plum, C. N. a T. Fog: Studies in Multiple Sclerosis. I. Acta Psych.et Neurol. scand., 1959: 34: Suppl. 128.
61. Reymond, C. et al.: Cocarboxylase et sclerose en plaques. Schweiz. med. Wschr. 1956:86:328-31,
62. Rossiter, R. J. et al.: Discussion: Biosynthesis of Phosphatides in Brain and Nerve. Feder, Proc. 1957: 16:853-55.
63. Schaefer, J. Einbau von p32 in säurelöslichen Nucleotide des Herz¬muskels der Ratte bei Störtungen des Elektrolyt- und Wasserhaushaltes. Naunyn-Schmiede (b) Arch. Exp. Path. Pharm. 1959: 236: 168-9.
64. Scheinker, I. M.. Circulatory Disturbances and Management of multiple Sclerosis. Ann. New-York Ac. Sci. 1954:58:582-94.
65. Shapiro. A.: Effects of Muscle Adenylic Acid in Multiple Sclerosis. Ann. New-York Ac. Sci. 1954:58: 633-44
66. Shulman, M. H. et al.: Capillary Resistance Studies in Multiple Sclerosis. J. Neuropath. a Exp. Neurol. 1950: IX: 420-29.
67. Siemerling, E.: Multiple Sklerose Klin, Wehnischr. 1924: 3: 609-12,
68. Steiner, G.: Morphology of Spirochae myelophtora in Multiple Sclerosis. J. Neuropath. 1954: 13:221-29.
69. Suzuki,K: Supplemental Studies on the Effects of Vitamin B-Group upon the Function and Histological Finding of the Acutely Da¬maged Liver. Japan. Arch. Intern.Med 1961: 8:35-39.
70. Swank, R.L..: Treatment of Multipel Sclerosis with Low-Fat Diet: Result of Seven Years Experience Ann. Int. Med. 1956 :45: 812-24,
71. Swank, R. L.: Subcutaneous Hemorrhages in Multiple Sclerosis. Neurology, 1958:8:497-98.
72. Torack, R. M. et al.: Localization of ATP-ase in capillaries of the Brain as revealed by electron microscopy. Neurology 19 61: 11: 71-76.
73. Valtner, A. L,.: The Functional State of the Thyroid Gland in Patients with multiple Sclerosis. Exc. med. Sect. 8, 13 nr 827, 1960.
74. Weil, A. & G.B. Bradburne: Phosphorus metabolism in Disse¬minated Sclerosis. J. Neuropath. a Exp. neurol. 1948:7:447-52.
75. Weil, A.: A chemical Analysis of the Phospholipids of the Brain in Disseminated Sclerosis. Ibid, 453-56.
76. Zipursky, A. a L.G. Israels: Transport of Phosphate into the Ery¬throcyte. Nature, 1961: 189: 1013-14.